背景
抗精神病药物是精神分裂症患者的重要治疗药物，但长期使用这些药物会增加患2型糖尿病、高血脂、高血压以及代谢综合征的风险。此外，体重显著增加也会影响精神分裂症患者的依从性，并导致生活质量下降。
抗精神病药物诱导代谢综合征（MetS）是一种多因素疾病，具有遗传易感性。5-HT及其受体参与抗精神病药物引起代谢紊乱。本研究调查了精神分裂症患者中4个5-HT受体基因（HTR1A、HTR2A、HTR3A和HTR2C）的9个多态性以及编码5-HT转运体SLC6A4的基因与MetS的相关性。
研究功能性基因变异与特定临床现象的关联可以用来阐明它们的机制背景。作者多次应用这种研究方法试图阐明5-HT神经传递在两种（非典型）抗精神病药物副作用机制中的可能作用：运动障碍和高泌乳素血症。本研究拟探讨5-HT神经递质在MetS发病机制中的作用。
材料与方法
（1）患者
本研究以ICD-10为诊断标准，共招募到名精神分裂症患者，年龄范围为18~65岁。
评估检查时接受的抗精神病药物和伴随治疗（药物、使用剂量、目前使用药物的持续时间），以及之前六个月接受的抗精神病药物和伴随躯体治疗。作者使用氯丙嗪当量（CPZeq）日剂量对抗精神病药物的剂量、疗效和副作用进行标准化。
代谢综合征根据国际糖尿病联合会（IDF，）的标准进行诊断，包括腹部肥胖的定义（男性腰围超过94cm，女性腰围超过80cm）和以下四种体征中的任何两种:
1）甘油三酯（TG）浓度1.7mmol/L以上，或降脂治疗；
2）男性高密度脂蛋白浓度低于1.03mmol/L，女性低于1.29mmol/L；
3）血压大于或等于/85mmHg，或使用抗高血压治疗；
4）血清中葡萄糖浓度大于或等于5.6mmol/L，或以前诊断为2型糖尿病。
（2）基因分析
用于生化和药物遗传学研究的血样通过在SiO2作为凝块活化剂（获得血清）或EDTA（通过标准苯酚-氯仿方法分离基因组DNA）的真空采血管中进行肘前静脉穿刺采集。
使用MassARRAY?分析仪4质谱仪（AgenaBioscience?）对5-HT能系统HTR1A（rs，rs）、HTR2A（rs）、HTR3A（rs，rs）、HTR2C（rs，rs，rs）和SLC6A4（rs）基因的9个单核苷酸多态性（SNP）进行基因分型，还有一个QuantStudio?3D数字PCR系统生命技术放大器（应用生物系统），其使用基于俄罗斯科学院托木斯克国家研究医学中心核心设施“医学基因组学”的TaqMan验证SNP基因分型分析试剂盒（应用生物系统）。
（3）统计分析
使用SPSS23.0进行统计分析。基因型频率的哈迪-温伯格平衡（HWE）通过卡方检验进行分析。皮尔逊卡方检验用于显著性水平p0.05的基因型和等位基因频率的组间比较。使用比值比（OR）对所研究基因多态性变异的基因型和等位基因与病理表型的关联进行评估，比值比的置信区间为95%。
结果
共有名接受长期抗精神病药物治疗的患者。名患者（26.5%）被诊断为代谢综合征。患者组的主要人口统计学和临床参数如表1所示。
结果显示，伴代谢综合征的患者年龄较大（p0.），病程较长（p=0.），且体重指数也较高（p0.）。
结果发现rs基因多态性变异体偏离HWE，故对这种多态性不做进一步考虑。由于HTR2C基因位于X染色体上，其多态性变体不应符合HWE。考虑到这种定位，分别在女性组（n=）和男性组（n=）中分析了所研究的HTR2C基因（rs、rs和rs）的基因型和等位基因频率分布。
在长期接受抗精神病药物治疗的精神分裂症患者中，血清素能系统和代谢综合征基因的八个研究SNPs中的任何一个都没有显著差异。然而，在BMI25和BMI25的患者组中，显示出显著相关性（表2）。
在患有精神分裂症的女性群体中，HTR2C基因的多态性变异体rs的基因型频率分布存在显著差异（p=0.）。携带杂合基因型GT更易导致接受抗精神病药物治疗的女性体重增加（比值比为1.97；95%置信区间：1.09~3.55）。
讨论
5-HT信号传导的复杂性在于编码7种主要5-HT受体类型的受体基因数量多，受体类型又多了几个亚型，与其他受体蛋白二聚化，以及受体转录物的RNA编辑和选择性剪接。几种血清素受体参与调节代谢稳态，如5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3和5-HT6。5-HT1A和5-HT2C的激动剂对食物摄入有相反的作用：5-HT1A受体增加食物摄入，而5-HT2C受体降低食欲。选择性5-HT2C激动剂lorcaserin在美国已被批准用于体重管理的支持性治疗。在所有5-羟色胺受体中，5-羟色胺2C最强烈地参与血清素的药理作用。特别地，由下丘脑弓状核和孤束脑干核中的前阿片肽原神经元子集表达的5-HT2C在介导抗食欲活性中具有关键作用。非典型抗精神病药物如氯氮平和奥氮平对5-HT2C受体的拮抗作用导致体重增加。
本研究探讨了HTR2C的rs与体重增加之间的关系，HTR2C基因的许多等位基因变异已经在抗精神病药物治疗诱导的体重增加的背景下进行了研究。这些包括rs*G、rs*A、rs*C、rs*A、rs*C、rs*C和rs*T。Mulder及其同事的一项研究表明，rs*C等位基因与服用氯氮平或利培酮患者的代谢综合征有关。另有研究表明，多态变异体rs与女性患者的MetS显著相关，等位基因C与MetS风险增加相关。然而，HTR2C基因中多态性变异体rs*A和rs*C的单倍型显著降低了女性发生MetS的风险。
然而，HTR3A的rs不符合HWE标准，因为A等位基因与较高的BMI显著相关。抗精神病药物也能干扰各种受体的表达和神经递质的释放。HTR3A基因的多态性变体（rs、rs1063和rs）已被证明与氯氮平治疗的反应有关，这可能导致体重增加。抗精神病药物如氯氮平和奥氮平会导致明显的代谢超负荷，但可有效治疗对其他治疗无效的患者。
结论
本研究没有发现精神分裂症患者血清素受体基因与代谢综合征之间的联系，但揭示了多态变异体与体重指数增加的关联。代谢综合征是一种复杂的综合症状，由独立的成分组成，包括肥胖、血脂异常、糖代谢受损和动脉高血压。血清素在不同程度上参与了这些病理生理过程。作者建议在将该综合征分解为单个（因果）成分后，可更好地研究血清素能神经传递在MetS中的参与。
思考
本研究对例精神分裂症患者进行血清素能系统基因9个单核苷酸多态性的研究，从而进行基因分型，并使用卡方检验得出HTR2C基因的等位变异可能对代谢参数有影响。代谢综合征可能有过于复杂的机制背景。但研究中未能在八种HTR基因型和代谢综合征之间建立联系。这可能是由于MetS患者的数量有限，但更有可能是由于血清素能传递以及其他神经递质在MetS独立成分的机制中的复杂参与。未来可进一步研究代谢综合征的分子遗传因素和抗精神病药物影响代谢参数的机制，这对于评估代谢障碍的风险、治疗策略的实施以及个体化方法是必要的。扩大研究样本并在分析中纳入其他导致代谢综合征发生的风险因素可能是有用的，如所使用的抗精神病药物治疗、吸烟和生活方式，以及研究患者代谢综合征的个体成分。
参考文献
PaderinaDZ,BoikoAS,PozhidaevIV,etal.GeneticPolymorphismsof5-HTReceptorsandAntipsychotic-InducedMetabolicDysfunctioninPatientswithSchizophrenia[J].Journalofpersonalizedmedicine,,11(3):.