《严重精神障碍可加速衰老》导读
众所周知，精神障碍，特别是严重精神障碍患者的预期寿命比普通人群缩短，而寿命缩短的原因往往被认为是生活方式不良、社会经济地位低下、容易合并躯体疾病且未得到有效治疗以及精神药物的不良反应等因素所致，很少认为精神疾病是过早死亡的独立危险因素。本综述回顾了相关文献和研究结果，提出精神疾病患者中可能存在的生物衰老标记，如细胞的端粒长度与寿命有关，并在部分精神障碍患者中存在端粒长度缩短。另表观遗传的衰老已在抑郁症、双相和创伤后应激障碍等进行研究和有一定意义的发现。同时在新发现的加速衰老标志物，如线粒体和免疫衰老及炎症等在严重精神障碍中也有一些新发现。这些发现虽然不完全一致，因果关系并未完全明了，但对严重精神障碍的病理生理学研究以及精神障碍的个体化治疗等方向的研究有指导意义。钱敏才
严重精神障碍可加速衰老
综述目的
临床、流行病学和生物学证据提出了严重精神障碍（seriousmentaldisorder，SMD）可能与加速生物衰老相关。如果这在某种程度是真的；那么SMD不应该仅仅被认为是精神疾病或大脑功能障碍，而应该被视为“全身”和多系统疾病，或者作为具有显著躯体伴随症状的疾病。
近期发现
SMD中加速生物衰老的概念得到了某些通常与衰老过程相关的生物标志物加速变化报道的支持。
总结
我们定义并讨论了已在SMD中检测过的几种被提出的生物衰老标志物，回顾了最新发现，我们就这些标志物的优点和意义、它们在理解和治疗SMD中的有用性以及在这一研究领域中尚存的问题和未来方向提出了意见。
关键词
衰老，生物衰老，表观遗传学，严重精神障碍，端粒
要点
生物衰老不同于时间衰老，它与严重的年龄相关疾病和死亡率关系更为密切。
严重的精神疾病可能以加速生物衰老为特征。
加速的生物衰老可能会引起严重精神疾病患者的其他疾病和死亡率增加。
端粒缩短、表观遗传变化、糖皮质激素和“衰老炎症”可能有助于加速生物衰老。
生活方式和药物干预可能会减慢生物衰老的速度。
前言
严重精神障碍（seriousmentaldisorder，SMD）与自然原因导致的躯体疾病和过早死亡风险增加有关，其患者的寿命较一般人群短25年。虽然生活方式和社会经济因素发挥着作用，但即使在排除了自杀死亡后，精神疾病本身可能是一个独立的危险因素。那些在高龄时更常见的特定躯体疾病在SMD中也更加常见，例如心血管疾病和其他疾病。这就提出了SMD与加速生物衰老相关的可能性。虽然实际年龄以时间的流逝来衡量，但生理年龄则是在生理和功能上定义，并且与疾病过程和死亡率密切相关。精神病学中可能的生物衰老标记端粒长度通常在外周血中，白细胞端粒长度（leukocytestelomerelength，LTL）的测定是SMD中研究最广泛的生物衰老标志物。端粒，覆盖于DNA链上，保护染色体免受损伤和复制衰老。除非通过端粒延长酶、端粒酶或替代端粒延长机制的作用，否则端粒将随着重复的有丝分裂和长期暴露于氧化反应及炎症而缩短，也可能与暴露于应激激素、皮质醇和儿茶酚胺有关。当端粒严重缩短时，细胞发生复制性衰老或凋亡，或变得基因组不稳定。端粒长度与时间年龄成反比，因为LTL以每年约25~30个碱基对的平均速度缩短，并且有报道称，LTL与实际年龄之间存在-0.30的相关性。LTL缩短与身体健康状况不佳相关，并且能够对其进行纵向预测，同时还与全因死亡率显著相关。大多数研究都重复发现了在慢性心理应激和SMD[特别是重度抑郁障碍（majordepressivedisorder，MDD）]中的端粒长度缩短，但应激和SMD的“有*成分”目前未知。炎症、氧化应激和应激激素的增加是主要的候选因素。因为这些生化因素本身可能与躯体疾病和寿命缩短有关，所以端粒长度缩短是否与健康和年龄相关的结果直接相关，或者更确切地说，是作为告知有*细胞环境的一个指标或“煤矿中的金丝雀”还不确定，而且上述可能性并不是相互排斥的。无论如何，LTL缩短本身就有可能具有病理生理学意义。
关于SMD中端粒缩短的更复杂解释是二者谁更先发生的问题。关于LTL和某些精神症状（主要是抑郁和焦虑的症状）个体内的纵向研究可能提示因果方向，到目前为止已经提供了对比的结果。虽然可以直观地假设，应激和SMD最终都导致了端粒缩短，但也有可能缩短的端粒是患上某些SMD的风险因素，而且缩短的端粒和SMD都有共同的起源，例如环境因素或共同的遗传基础。例如，首发从未接受药物治疗的抑郁青少年已经表现出显著的端粒长度缩短，这种情况也出现在发生抑郁症的家庭风险较高但尚未出现过抑郁症状的女孩。事实上，据报道，MDD或双相情感障碍的家族风险与减少的LTL有关，然而，最近的队列研究显示，MDD、双相情感障碍和精神分裂症的遗传风险与降低的LTL无关。端粒长度在一定程度上是可遗传的，横截面估计为64%，磨损率估计为28%，但在预测端粒长度上，遗传与环境是相互作用的。一些全基因组关联研究已经确定了单核苷酸多态性（single-nucleotidepolymorphisms，SNP）与LTL有关；一项研究发现，端粒酶逆转录酶基因（telomerasereversetranscriptiongene，TERT）（rs）、端粒酶催化亚基的特异性遗传变异与某些类型的抑郁症相关，但该结果并没有在Michalek等的研究中得到重复，相反，他们发现，编码端粒酶RNA成分的TERC基因（rs）中的一个变异体可以预测出儿童期MDD的发病风险增加，尽管这只占方差的3%。此外，最近的几项研究并未显示出LTL缩短的遗传倾向与临床意义上的抑郁症风险之间存在显著关联，其中包括迄今完成的最大的研究（N=67,）。总的来说，到目前为止，由于结果的不可复制性、群体分层的问题和候选基因方法的局限性，都使得被报道的任何关于与精神病症状和特异性遗传之间的关联都不可靠。
表观遗传衰老基于基因组的甲基化，最近描述的标记物可能为生物年龄提供更准确的估计。与年龄相关的特定位点特异性甲基化变化在个体和某些组织中发生着令人惊讶的规律性改变。在特定的5’-C-磷酸-G-3’（5’-C-phosphate-G-3’，CpG）位点评估这些改变可以提示“DNA甲基化年龄”或“表观遗传年龄”（epigeneticage，EpiAge）。EpiAge和实际年龄有着非常高的相关性，其相关性高达0.96。老化的表观遗传年龄与许多严重的内科疾病相关，并且比仅按实际年龄来预测死亡率效果更好。已经开发了几种不同的表观遗传衰老（称为“时钟”）测量方法。虽然每一种方法都与实际年龄和某些疾病以及死亡率密切相关，但各自都有特定的属性和意义。Horvath钟是最早开发的时钟之一，它是基于一组个CpG（在21,个检测中得到）的甲基化模式发展而来，这些CpG被“训练”来预测实际年龄，然后在独立样本中进行验证；最后发现，它不仅可以准确地预测实际年龄，而且与生物衰老参数有着更加密切的相关性。同年，有研究还报导了Hannum时钟，它是由一组很大程度上不重叠的71个CpG发展而来。Horvath钟可以用来评估“内在表观遗传衰老”（intrinsicepigeneticaging，IEAA），这与细胞或组织类型（特别是对照白细胞亚群的差异）无关，而Hannum时钟评估的是“外在表观遗传衰老”（extrinsicepigeneticaging，EEAA），它包含了也随年龄增长而变化的白细胞亚群信息。Han等使用了一种较新的DNA甲基化算法，该算法通过检查了几乎所有的万个CpG位点来评估MDD中的表观遗传衰老，并发现了一组80,个CpG位点，这些位点揭示了MDD的EpiAge发生中度但显著的加速。值得注意的是，MDD中与表观遗传衰老相关的顶端CpG位点路径分析涉及到了神经发生、神经元分化和神经元死亡的调节。检查双相情感障碍患者血型表观遗传衰老的唯一研究发现EpiAge在总体上没有差异，虽然该研究发现老年双相情感障碍患者存在EpiAge加速。对精神分裂症的大部分研究也没有发现血液或脑样本中加速的EpiAge。表观遗传学衰老已经在创伤后应激障碍（post-traumaticstressdisorder，PTSD）和终生应激中得到了更广泛地研究。城市非裔美国人的终生应激与EpiAge加速有关，但EpiAge加速可能继发于糖皮质激素激活。暴露于战争创伤的个体表现出EpiAge加速，但矛盾的是，那些发展为PTSD的个体则表现出这种加速减慢。也许，与这一矛盾相关的是，PTSD的病例显示EpiAging与恢复力评分成正比，这种现象可能继发于诸如端粒酶激活的代偿过程。在另一项单独的研究中，总体上，终生PTSD的严重程度与EpiAge变化无关，但过度唤起相关的一系列PTSD症状的终生严重程度与EpiAge加速相关。最近的一项荟萃分析发现，终生PTSD症状的严重程度与衰老Hannum钟（但不是Horvath钟）的EpiAge相关，但后来的一项纵向研究发现，基线PTSD的回避和麻木症状通过Horvath钟而非Hannum钟预测了随后的加速EpiAge。
虽然端粒长度和这些表观遗传学时钟都与实际年龄显著相关，而且都可以预测疾病和死亡率，但它们彼此独立，它们的介质可能不同，端粒长度主要受重复有丝分裂、炎症和氧化应激的影响，而某些表观遗传学时钟可能受糖皮质激素、与年龄相关的甲基胞嘧啶变化或增高的甲基年龄相关熵的影响，如果是Hannum钟，则还受炎症影响。有趣的是，TERT通常与较长的端粒长度有关，这可能与它有更高的IEAA相矛盾。尽管如此，端粒长度和甲基化都受环境和生活行为方式（例如睡眠、饮食、吸烟和锻炼）影响，这具有显著的临床意义。
最近介绍的其他表观遗传学时钟也与实际年龄密切相关，但它们能更好地预测疾病和死亡率；然而，这些有前景的新测量方式尚未在SMD中进行验证。这些较新的生物钟甲基化图谱是专门为预测寿命和健康年限而开发的，而不仅仅只是用来预测实际年龄。除年龄外，这些时钟还用来测量临床实验室指标（“表型年龄”），这些指标通常随着年龄而变化，并预测疾病和死亡率（例如白蛋白、肌酐、葡萄糖、C反应蛋白、白细胞计数以及其他），被称为“DNAmPhenoAge”，或之前与死亡率或发病率相关的选择性血浆蛋白[例如纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogenactivatorinhibitor-1，PAI-1）、胱抑素C、瘦素以及其他]以及与吸烟史相关的甲基化变化，被称为“DNAmGrimAge”。据报道，这个较新时钟能够更好地预测死亡时间。值得注意的是，DNAmGrimAge中涉及的几个因素也与较低的LTL有关。
在研究的早期阶段，由于几项研究中的样本量小和/或效应量或危险比低、各种技术挑战、对EpiAge不同测量方式的不确定解释（及其适度的相互关系）和患者不适当的深层表型等原因，在解释SMD中表观遗传学衰老的结果时就必须谨慎。特别是，当使用治疗精神病或其他疾病的药物，或存在合并症或精神疾病或烟草/物质使用，可能会给这些研究造成很大混淆。
加速衰老的新兴标志物线粒体线粒体功能障碍可能反映了生物衰老加速，同时也可能在加速生物衰老中发挥作用，而且正在某些SMD中被研究。特别是在SMD中，端粒缩短与其他衰老指标，如线粒体功能障碍及其与氧化代谢受损相关后果之间的关系是复杂且尚未被完全弄清的。文献结论可能不一致，部分原因是因为，线粒体的状态是由结构、拷贝数和功能等不同参数定义的，这些参数之间的关系随着时间的变化而变化，而且在不同的细胞亚型中存在差异，一个线粒体参数，特别是线粒体的DNA拷贝数，可能与细胞健康程度呈现“倒U型”关系。在上述方向上，端粒长度和与年龄相关的线粒体参数之间存在因果关系。线粒体参数和EpiAge之间的关系也值得