任星姝刘薇翻译马新华校对
摘要
脓*症相关脑病(SAE)这一术语已被应用于动物模型、患者的尸检研究和严重脓*症病例。SAE被认为包括所有类型的脑功能障碍，包括谵妄、昏迷、癫痫和局灶性神经症状。自从昏迷或谵妄的定义建立并引入有效的筛查工具以来，脓*症相关性谵妄(SAD)的临床数据一直在积累。一些初步研究已经剖析了SAD的病因。神经炎症、脑灌注异常和神经递质失衡是SAD发生的主要机制。然而，目前尚没有针对SAD的血液、电生理学、影像学诊断或治疗方法。重症监护患者谵妄持续时间与远期功能障碍和认知障碍有关，尽管这一症状通常在脓*症治疗成功后逆转。严重脓*症或脓*症休克患者一旦呼吸和血流动力学状态稳定，应尽快接受康复治疗，因为早期康复可以缩短谵妄的持续时间。由于已经确立了SAD可靠并一致的定义，我们希望看到更多的病理生理学数据和新的SAD治疗方法的进展。
关键词：谵妄、昏迷、急性脑功能障碍、重症监护病房患者意识模糊评估方法(CAM-ICU)、重症监护谵妄筛查检查表(ICDSC)、脓*症相关性脑病(SAE)
引言
美国提出的肺炎严重程度指数包括5个关键临床因素：脉率、呼吸速率、收缩压、体温和精神状态。Levy等人提出的脓*症诊断标准中也提到了精神状态的改变。在另一项研究中，用意识模糊来评估社区获得性肺炎的严重程度，而不是精神状态改变。虽然这些研究没有明确定义精神状态改变或意识模糊，但这些状态可能提示谵妄，因为精神状态的急性改变是谵妄的一个主要特征。
美国精神病学协会第五版精神疾病诊断与统计手册(DSM-5)修订了谵妄的诊断标准。所有的觉醒状态改变，除了昏迷，都包括在谵妄的定义中(图1)。发生在危重症患者中的谵妄和昏迷称为急性脑功能障碍(图2)。在日本常使用术语脓*性脑病或脓*症相关性脑病(SAE)。然而，在目前的诊断手册中，如DSM-5和国际疾病分类(ICD-10)，“谵妄”在全球范围内使用，而不是“脑病”。在本综述中，我们使用了术语脓*症相关性谵妄(SAD)或感染性谵妄。SAD被认为是一种由感染所致全身炎症反应引起，但没有证据表明中枢神经系统受累(即感染)的弥漫性脑功能障碍。
综述
SAD的病理生理学
神经炎症
全身炎症反应是危重症的一个关键表现，可能会发展为器官功能障碍，包括脑。全身性炎症和内皮细胞活化常发生在危重症期间，并可能增加细胞因子通过血脑屏障(BBB)的转运、BBB的破坏，以及白细胞和细胞因子浸润中枢神经系统。这些事件可能导致缺血和神经元凋亡，临床上可表现为谵妄。利用动物模型研究了这些机制(图3)。
最近的一些临床研究试图使危重患者谵妄的检测标准化。在一项前瞻性队列研究中，谵妄患者的白细胞介素6(IL-6)浓度高于昏迷患者。另一项研究表明，在调整协变量后，血浆基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和蛋白C浓度较低，可溶性肿瘤坏死因子受体-1(sTNFR1)浓度较高，与谵妄风险增加有关。这些结果提示炎症和凝血可能在危重症患者谵妄的发生中起重要作用。我们也在拔管(0h)和拔管后24小时(24h)评估了谵妄并采集了血样。我们发现谵妄患者的血清降钙素原和IL-6的浓度在24h时明显高于非谵妄患者,而不是在0h时。至关重要的是，这些研究表明了在感染性或非感染性危重症患者中谵妄的发生与循环生物标志物的相关性。然而，尽管在脓*症的动物模型中已经积累了大量的数据，目前还没有临床研究描述SAD(即感染性谵妄)与生物标志物之间的相关性。
两项重要的研究检验了谵妄与生物标志物在两种不同情况下的相关性。第一项对有或无感染/全身炎症反应综合征(SIRS)的重症监护室(ICU)患者的研究表明，IL-8浓度与感染患者谵妄的发生显著相关，而抗炎性细胞因子IL-10和淀粉样β1-42/40与非感染患者的谵妄相关。第二项研究在有或无脓*症的危重病患者中检验了谵妄与生物标志物之间的相关性，表明谵妄患者的血浆sTNFR1、sTNFR2、脂联素和IL-1β浓度高于非谵妄患者。然而，脓*症并没有改变这些生物标志物与谵妄之间的相关性。
脑灌注异常
一些研究已经检测了SAD患者的脑灌注。Pfister等报道,SAD与C反应蛋白(CRP)，s-β和皮质醇浓度显著相关，但与IL-6浓度不相关，且CRP升高与自动调节受损显著相关。随后，对严重脓*症或脓*症休克患者发病后4天内的脑血管自动调节受损情况进行了每日监测。60%的患者在第1天、59%的患者在第2天、41%的患者在第3天和46%的患者在第4天出现了自动调节受损。76%的患者存在SAD。第1天的自我调节受损也与第4天出现SAD有关。这些结果提示大脑自动调节功能障碍是SAD发生的诱因之一。自动调节受损可能导致脑灌注不足或高灌注，以及SAD。
在另一项针对危重病患者的研究中，血管反应性降低(通过外周动脉测压法测量)与谵妄持续时间更长具有相关性，其中30%的患者在入院时患有严重脓*症。
神经递质失衡
一些神经递质的失衡,包括多巴胺、γ-氨基丁酸(GABA)、乙酰胆碱系统也是谵妄的病因。多巴胺增加神经元兴奋性，而GABA和乙酰胆碱降低神经元兴奋性。这些神经递质中的一种或多种失衡会导致神经不稳定性和无法预测的神经传递。多巴胺过量和乙酰胆碱缺乏与谵妄有关。在非ICU环境中进行的几项研究发现，血浆抗胆碱能活性(PAA)、胆碱能阻断剂与谵妄的发生具有强相关性。通过血清CRP和PAA分别检测了炎症和胆碱能阻断剂与危重症患者的谵妄相关，且血清CRP和PAA相关。另一项对术后患者的研究显示，在谵妄患者中，术前血浆胆碱酯酶活性与术后CRP和IL-6浓度的变化相关。谵妄与胆碱能和免疫系统之间的相互作用受损有关。然而，预防性、短期口服利斯的明(一种胆碱酯酶抑制剂)并不能减少老年患者在择期心脏手术后长达6天的谵妄发生率。因此，由于谵妄的多因素病理生理学，仅针对胆碱能系统的干预可能不足以预防谵妄。
SAD的诊断
谵妄筛查工具
年美国危重症医学院(ACCM)/危重症医学会(SCCM)关于疼痛、躁动和谵妄的临床实践指南建议，应在ICU内使用经过验证的工具对危重症患者谵妄的发生进行常规监测。重症监护病房患者意识模糊评估方法(CAM-ICU)和重症监护谵妄筛查检查表(ICDSC)是监测成人ICU患者谵妄最有效、可靠的工具。
CAM-ICU是根据DSM-4标准建立的，评估谵妄的四个特征：(1)自基线以来意识状态的急性改变或波动；(2)注意力障碍；(3)意识水平改变；(4)思维混乱。如果患者表现出特征1和特征2以及特征3或特征4中的任何一个，则CAM-ICU为阳性。如果患者只对物理/疼痛刺激有运动反应但不睁眼(Richmond躁动镇静评分(RASS)-4)，或者对口头或物理刺激(RASS评分-5)没有反应(图1)，则被定义为昏迷。谵妄被定义为对言语刺激有睁眼反应(RASS评分-3到+4)和CAM-ICU阳性。
RASS评分从-3(患者对声音有睁眼或运动反应但没有眼神交流)到-4的改变，即从谵妄到昏迷的过渡，可能是觉醒水平不断减少的一部分。或者，这种转变是否表明急性脑功能障碍的病理生理学发生了根本性的改变？在脓*症患者机械通气过程中广泛使用镇静剂，进一步加深了我们对这类患者急性脑功能障碍的理解。随后，Patel等人将谵妄分为两类：镇静相关谵妄(镇静中断后不久即消退的谵妄)和持续性谵妄。在中断患者的镇静剂后，研究人员评估患者是否能够遵循四项指令(握紧研究人员的手、睁眼、眼睛跟随物体或伸出舌头)。2小时后不能遵循这些指令的患者被归类为持续性谵妄。据报道，持续性谵妄患者的1年死亡率高于无谵妄或与镇静相关谵妄的患者。在一些研究中，谵妄被定义为RASS评分-3或-2。
ICDSC，也来自DSM-4标准，评估谵妄的八个特征：(1)意识水平改变；(2)注意力障碍；(3)定向力障碍；(4)幻觉、妄想、精神病；(5)精神运动性躁动或迟钝；(6)言语、情绪不当；(7)睡眠/觉醒周期紊乱；(8)症状波动。ICDSC包含了在护理轮班过程中对每个特征的评估，不应用于重度镇静的病人(即RASS评分≤-4)。ICDSC的评估是基于前24小时的观察。总分≥4分表示存在谵妄，总分1-3分表示亚综合症谵妄。根据ICDSC评分，无谵妄、亚综合症谵妄、谵妄患者ICU死亡率分别为2.4、10.6、15.9%。因此，ICDSC允许ICU专家检测亚综合症谵妄，这与中度不良预后有关。
电生理检测
电生理检测和神经影像并不总是诊断脓*症患者急性脑功能障碍或谵妄所需要的(图4)。尽管其他器官功能有所改善，且镇静剂已中断，但仍持续昏迷或谵妄的患者应考虑进行这些检查。
脑电图(EEG)结果基于主要波形按严重程度进行分类，包括过多的θ波，δ波为主，或三相波，抑制或爆发抑制。一项研究调查了通过CAM-ICU，以及镇静作用降低到RASS评分-2后第4天的主要EEG特征来诊断SAD，作者报道，SAD的诊断与EEG异常无关。此外，脑血管自动调节与EEG异常无关。
Hosokawa等人对诊断为SAE或脓*症相关性脑功能障碍(SABD)的患者的EEG异常进行了系统综述。在系统综述中未报道诊断方法，且5/17项研究在年引入CAM-ICU和ICDSC之前进行。SAE和SABD可能包括脓*症患者的昏迷和/或谵妄。脓*症患者EEG异常的发生率从背景异常的12%到%不等，三相波的发生率从6%到12%不等。作者推断EEG是一种灵敏的SAE/SABD检测和诊断工具。正常α波减慢同时θ波出现发生在没有脑病表现的患者和轻至中度脑病的患者(如意识模糊和谵妄)，因此可反映皮质功能障碍。更严重的意识状态的改变(如神志不清和昏迷)与更缓慢的脑电波和δ波增加、三相波、更多的恶性爆发抑制模式相关，这提示脑深层结构功能受损，如基底神经节和间脑。
一项研究试图区分脓*性休克患者的昏迷和谵妄。昏迷被定义为非镇静患者或镇静停止3天后的患者的格拉斯哥昏迷评分(GCS)评分8分。谵妄的评估使用CAM-ICU。EEG采用Synek5分的评分进行分析。EEG中位评分为昏迷3.5(范围3.0-4.0)，谵妄3.0(范围1.0-3.5)。EEG3级在死亡患者中明显更常见。
与EEG相比，很少有研究探讨脓*症患者的感觉诱发电位(SEP)。严重脓*症或脓*性休克患者的潜伏期峰值明显长于健康对照组，且与脓*症的严重程度相关。然而，严重脓*症和脓*性休克患者的潜伏期峰值无显著差异。虽然没有研究检测SAD患者的SEP，但SEP的一个好处是它不受镇静的影响。
神经影像学
当脓*症患者出现觉醒或精神状态突然改变时，或持续的昏迷或谵妄无法通过镇静解释时，通常会进行脑部计算机断层扫描(CT)。CT扫描提供一些有助于鉴别诊断的信息，包括局灶性脑感染、出血和空气栓塞。
磁共振成像(MRI)提供更好且更早的脑损伤信息，特别是白质和血脑屏障。在一项71例脓*性休克患者的前瞻性研究中，缺血性卒中和白质脑病是两种最常见的病变。Sharshar等人假设白质脑病反映了BBB的改变，并在一名弥漫性白质脑病患者中从神经病理学上确认了这种改变。他们还表明，EEG3级(Synek评分所定义)与昏迷或谵妄患者的MRI上出现缺血性卒中或白质脑病有关。因此，由于从ICU到MRI室的风险，他们建议EEG应在MRI检查前连续或每天进行。
SAD的治疗
目前还没有针对SAD的具体治疗方法。严重脓*症和脓*性休克的治疗方案在已制定的指南中有描述，该指南建议应对机械通气脓*症患者限制连续或间歇性镇静，治疗应针对特定的滴定终点。一项针对目标镇静和减少神经功能障碍(MENDS)的疗效最大化的亚组分析显示，使用右美托咪定治疗的脓*症患者没有谵妄的时间比使用以劳拉西泮为基础的镇静治疗的患者更长。然而,在日本，劳拉西泮注射液不可用，且右美托咪定剂量0.7g/kg/h是不允许的。
有趣的是，两项临床试验研究了ICU使用他汀类药物与危重病人谵妄之间的关系。他汀类药物对炎症和凝血具有多效性。在第一项研究中，他汀类药物的暴露与无谵妄的几率增加2.28倍独立相关。在第二项研究中，55%的患者在第1天出现脓*症，他汀类药物的暴露与第1天出现脓*症的患者谵妄的风险降低相关，但与第1天没有脓*症的患者谵妄的风险不相关。一项研究辛伐他汀是否能降低机械通气危重病人谵妄风险的2期随机安慰剂对照试验正在进行中(ISRCTN)。
接受早期物理和作业疗法的机械通气患者中(其中14%患有脓*症)，谵妄天数减少到对照组的一半，尽管两组的镇静治疗方案相同(中位数分别为2天与4天)。呼吸和血流动力学状态已改善和稳定的严重脓*症或脓*症休克患者，应尽早接受康复治疗。与脓*症或其他原因相关的谵妄是6个月死亡率的独立预测因子，ICU谵妄持续时间与长期功能障碍和认知功能障碍相关。此外，一项队列研究显示，严重脓*症与持续的认知和功能受限独立相关。脓*症患者的中至重度认知功能障碍的风险是其他患者的3倍。综上所述，这些研究表明认知和物理康复是必要的，应尽早在ICU开始，且在ICU出院后康复持续时间尽可能长。
结论
SAD(感染性谵妄)的发病机制及其体内特征尚不清楚。全身炎症和内皮细胞活化在危重疾病中很常见，并与中枢神经系统紊乱有关，临床上可表现为谵妄。自从有效且可靠的谵妄筛查工具提出以来，对SAD患者的研究有所增加。然而，在解释这些研究时，我们应该仔细评估它们对脓*症患者昏迷或谵妄的定义。最后，我们认为血液生物标志物、脑血管自动调节、电生理和神经影像学检查对脓*症患者是必要的，以建立广泛一致的的昏迷/谵妄定义。
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