衰弱和睡眠障碍常见于肝硬化患者，既往研究表明可通过一定干预措施来减少其对患者生活的影响。年6月，医院孙超团队在EuropeanJournalofGastroenterologyHepatology发表文章“AssociationbetweensleepdisturbanceandmultidimensionalfrailtyassessedbyFrailtyIndexinhospitalizedcirrhosis”，旨在探讨睡眠障碍（通过PSQI评分来衡量）与多维衰弱之间的关系，为临床有效干预提供参考，结果提示可通过提高睡眠质量这一手段来减轻肝硬化患者合并的衰弱状态，到达提高健康相关生活质量的目的。
研究背景衰弱（frailty）常见于肝硬化患者，并与死亡风险增加、出现需住院治疗的并发症以及健康相关生活质量受损相关。目前尚欠缺评估肝硬化衰弱的一致方法，因此明确其基本概念就尤为重要。值得注意的是，评估衰弱的工具来自两个基本概念：躯体衰弱（physicalfrailty）和多维衰弱（multidimensionalfrailty）。鉴于住院的肝硬化患者一般病情较重，我们选择了改良版卡罗来纳衰弱指数（以下简称为衰弱指数）来识别我们队列中合并衰弱状态的肝硬化患者。衰弱指数是一种基于健康缺陷理论发展而来的，采用缺陷累积的计算方法，我们前期的研究已经验证了其可靠性和可重复性。
睡眠障碍（sleepdisturbance）在肝硬化患者中也很常见，既往研究发现，采用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）、睡眠时间或者睡眠质量筛查问卷等方法估计的睡眠障碍发生率为48%～81%。睡眠障碍对肝硬化患者的健康相关生活质量有明显的负面影响。此外，有文献表明睡眠障碍可能加重神经精神障碍、心理压力和抑郁。有趣的是，衰弱也与精神心理疾病有关，例如发生抑郁的可能性随着衰弱加重而成倍增加。最近有报道指出一般人群中较差的睡眠质量与衰弱密切相关。然而，衰弱作为一种可逆的病生理状态，能够通过康复支持和生活方式的干预来改善。因此，睡眠障碍在合并衰弱的慢性肝病患者中的潜在作用值得深入研究。
基于上述背景，本课题组探索了睡眠障碍（通过PSQI评分来衡量）与多维衰弱之间的关系。
研究方法本研究纳入了年至年于医院消化内科住院的例成年肝硬化患者。我们通过收集病史、实验室检查、影像学结果、内镜检查数据或肝活检来确诊肝硬化。排除标准：①原发性肝癌或肝外恶性肿瘤；②短期内拟行肝移植治疗；③合并严重肝性脑病；④住院时存在慢加急性肝衰竭。
衰弱指数定义为问卷得分与问卷完成项目数之比，以0.38为截断值将患者分为衰弱组和非衰弱组。采用多元线性回归来确定与衰弱相关的独立危险因素。
睡眠障碍则使用中文版PSQI量表来评估，其在世界范围内得到了广泛的认可，具有良好的信度和效度。PSQI量表属于自我报告式的问卷调查，包括主观睡眠质量、睡眠潜伏期、睡眠持续时间、习惯性睡眠效率、睡眠紊乱、使用睡眠药物和日间功能紊乱共7个睡眠模式组成的10个问题。每个部分的评分标准为0～3分，所有类别的PSQI评分之和为21分。评分越高反映睡眠质量越差，PSQI总分5已被验证可用于诊断睡眠障碍，具有较好的敏感性和特异性。
研究结果本研究共纳入例肝硬化患者（女性：58例，55.2%），平均年龄61.6±9.5岁。其中CTP-A级34例，CTP-B/C级71例。入院时的中位MELD评分为9.5。按照PSQI评分，共有61例肝硬化患者被诊断为睡眠障碍（58.1%）。合并睡眠障碍的肝硬化患者衰弱指数高于未合并睡眠障碍患者（P=0.）。
单因素线性回归分析显示年龄、PSQI、血红蛋白、白蛋白和腹水是衰弱的危险因素。进一步的多元线性回归显示年龄（β系数=0.，P=0.），PSQI（β=0.，P0.），血红蛋白（β=-0.，P=0.）和白蛋白（β=-0.，P=0.）是衰弱的独立危险因素（表1）。
表1.通过多元线性回归分析衰弱的独立危险因素
全部例肝硬化患者中位PSQI评分为6.0。衰弱组的PSQI评分显著高于非衰弱组（13.5vs6.0，P=0.1）（图1A）。进一步的亚组分析显示，与非衰弱组相比，女性肝硬化患者中衰弱组的PSQI评分显著增高（16.5vs6.0，P=0.），而男性肝硬化患者中衰弱组的PSQI评分有增高趋势，但差异无统计学意义（8.5vs5.0，P=0.）。
图1.全部患者（A）、男性（B）、女性（C）按衰弱分组比较PSQI评分
我们将衰弱指数0.38的肝硬化患者定义为衰弱组，衰弱指数≤0.38的患者定义为非衰弱组。
PSQI，匹兹堡睡眠质量指数。
当按年龄分层时，我们发现在小于65岁的肝硬化患者中，衰弱组的PSQI评分与非衰弱组差异无统计学意义（11.5vs7.0，P=0.）。在年龄≥65岁的患者中，衰弱组的PSQI评分显著高于非衰弱组（14.0vs5.0，P=0.0）。值得注意的是，在CTP-B/C级患者中，衰弱组的PSQI评分显著高于非衰弱组（11.0vs6.0，P=0.）。
图2.对年龄小于65岁（A）、65岁及以上（B）、CTP-A级（C）、CTP-B/C级（D）的患者按衰弱分组比较PSQI评分
PSQI，匹兹堡睡眠质量指数；CTP，Child-Turcotte-Pugh分级。
讨论与总结我们的研究表明，58.1%的住院肝硬化患者存在睡眠障碍，这与之前报道的55%～58.3%比例相近。正如在其他人群中所发现的，我们的结果也验证了肝硬化患者中睡眠障碍和衰弱之间具有相关性。此外，我们还发现睡眠障碍的严重程度（表现为PSQI评分增高）在女性或高龄衰弱患者中更加明显。
本研究对潜在的混杂因素（如年龄、血清白蛋白和腹水）进行调整后，证明睡眠障碍是衰弱指数的一个独立危险因素。与其他协变量相比，PSQI评分的β系数赋值最高（β=0.，P0.），也提示改善睡眠质量可作为逆转肝硬化患者衰弱状态的有效手段。相应地，Sharma等人发现，5mg/d唑吡坦治疗合并失眠的肝硬化患者4周后，总睡眠时间显著增加，睡眠效率提高，监测睡眠状态的多导睡眠图参数显著改善[1]。除PSQI评分外，贫血和低白蛋白血症也和肝硬化患者的衰弱相关，而既往已经有研究报道血红蛋白和白蛋白水平都是衰弱的危险因素。
睡眠障碍和衰弱之间的关系更趋向于双向。睡眠障碍能够影响睾酮、胰岛素样生长因子-1和生长激素的分泌，进而诱发肌肉蛋白水解，促进肌肉减少症和衰弱的发生。此外，睡眠障碍也会对精神心理疾病和抑郁产生负面影响；另一方面，心理压力可能在促生长轴失衡的基础上，诱发加剧炎症反应或者伴随慢性糖皮质激素暴露，最终对正常睡眠模式产生不良影响。我们的数据与Gencdal的研究结果一致，发现CTP分级/MELD评分与肝硬化睡眠障碍无显著相关性。而其他研究表明睡眠障碍可能与肝功能储备下降无关，而与肝纤维化程度相关。目前，睡眠障碍与肝性脑病的关系尚不明确，我们未发现肝性脑病在合并睡眠障碍的患者中比例升高，可能是由于研究队列中本身合并肝性脑病的例数很少（5/，4.76%）和在入院时排除了严重肝性脑病的患者。已经有研究表明，PSQI反映的睡眠质量恶化与肝性脑病的发生或者严重程度无关[2]。相反，Labenz等人发现隐匿型肝性脑病和轻微肝性脑病是肝硬化患者睡眠障碍的独立危险因素[3]。
在女性或高龄肝硬化患者中，衰弱组和非衰弱组之间PSQI评分的差异更为显著。既往一些研究已经描述了睡眠障碍和衰弱的关系受到性别因素的影响。例如Moreno等人指出，睡眠障碍与女性的衰弱风险增加有关，但在男性中未观察到这种现象[4]。值得注意的是，女性本身就是睡眠质量差的独立危险因素，这可能是因为两性对健康状况的自我认知水平不同，而女性可能比男性经历更多的生理障碍并且更容易感受到压力。此外，低脱氢表雄酮水平的女性更易受衰弱和睡眠障碍的不利影响。DelBrutto等人的研究则阐明了年龄增长能够显著影响衰弱和睡眠障碍之间的关系[5]。
综上所述，住院肝硬化患者的衰弱状态与睡眠障碍之间存在着相关性。考虑到睡眠障碍是能够改善的，我们认为可以通过提高睡眠质量这一手段来减轻肝硬化患者合并的衰弱状态，到达提高健康相关生活质量的目的。
参考文献：（可上下滑动查看）
1.SharmaM,KainthS,KumarS,BhardwajA,AgarwalH,MaiwallR,JamwalK,ShasthryS,JindalA,ChoudharyAetal:Effectsofzolpidemonsleepparametersinpatientswithcirrhosisandsleepdisturbances:Arandomized,placebo-controlledtrial.,25(2):-.
2.MontagneseS,MiddletonB,SkeneDJ,MorganMY:Night-timesleepdisturbancedoesnotcorrelatewithneuropsychiatricimpairmentinpatientswithcirrhosis.Liverinternational:officialjournaloftheInternationalAssociationfortheStudyoftheLiver,29(9):-.
3.LabenzC,BaronJS,ToengesG,SchattenbergJM,NagelM,SprinzlMF,Nguyen-TatM,ZimmermannT,HuberY,MarquardtJUetal:Prospectiveevaluationoftheimpactofcoverthepaticencephalopathyonqualityoflifeandsleepincirrhoticpatients.Alimentarypharmacologytherapeutics,48(3):-.
4.Moreno-TamayoK,Manrique-EspinozaB,Rosas-CarrascoO,Pérez-MorenoA,Salinas-RodríguezA:Sleep