作者：吕诗诗主医院内分泌代谢及老年科
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17岁青少年为何反复癫痫发作，多方医治但效果甚微，故事从这里开始……
病例介绍
患者，男，吴某某，17岁，于年3月4日入院。
现病史：3月余前，患者跑步过程中出现右侧肢体搐搦，伴双眼向上凝视、意识丧失，不伴口吐白沫及大小便失禁；持续约5分钟作用自行缓解；患者不能回忆当时发生的事情；但未进一步就诊。约2个月前上述症状再次发作，院外就诊查血钙1.21mmol/L（正常范围2.25-2.58mmol/L），血磷3.4mmol/L（正常范围1.29-1.94mmol/L）。头颅CT提示双侧大脑半球皮层下、双侧尾状核、豆状核及丘脑、双侧小脑半球齿状核对称性高密度影，考虑代谢性脑病。住院期间予以“奥卡西平、维生素B、葡萄糖酸钙”治疗，症状好转出院。出院后半月上述症状再次发作，且发作频率较前增加，约2-3次/天。年1月患者于神经内科就诊，加用“左乙拉西坦”治疗，发作频率有所减少。后于内分泌代谢科就诊收治入院。
患者为顺产，无产时大出血；从小生长发育较同龄人无差别；从小学至初中成就均较差。母亲孕期无服药史。
入院查体：BMI=16.76kg/m^2；心肺腹均未查及阳性体征。无腋毛，阴毛Tanner分期为III期；睾丸容积4cm。嗅觉正常。面部叩击征及束臂加压实验阳性。双手未见指骨短缺；双足未见跖骨短缺。
入院后完善检查：血常规、肝肾功、甲功均未见明显异常。25OHD48.5nmol/L。血钙1.46mmol/L，血磷3.27mmol/L；同步PTH42.21pmol/L（正常范围1.6-6.9pmol/L）。头颅MRI提示双侧基底节及齿状核病变，考虑代谢性病变。结合该患者多次查血钙均降低，且予以补钙治疗后发作频率有所减少，考虑患者的抽搦及意识丧失与血钙降低有关。
那么，临床遇到血钙降低的患者，应该考虑哪些病因呢？
先附上诊断流程图。
注：ADH，常染色体显性遗传性低钙血症；ADHPT，常染色体显性遗传性甲旁减；TIO，肿瘤相关骨软化症；
图1低钙诊断流程图
一、什么是低钙血症？
在人体内，血清钙的波动幅度极小，血液中钙大约45%与血浆蛋白结合，15%与小阴离子结合，约40%为游离状态。
血清白蛋白浓度正常时，血清钙低于2.2mmol/L（8.8mg/dl）。血清总钙水平受血清白蛋白及体内PH等多种因素影响，所以依据血清离子钙水平进行评估更为准确。正常人血清离子钙为1.18-1.7mmol/L（4.7-6.8mg/dl），血清离子钙低于1.18mmol/L称为低钙血症。
二、探寻低钙血症原因，从这五方面入手
1.评估是否存在假性低钙
?低白蛋白血症：血清钙中包括与白蛋白结合的结合钙，若存在白蛋白降低，则需依据血清白蛋白每下降1g/dL，血清总钙浓度下降约0.2mmol/L对血清总钙水平进行矫正。
?内环境紊乱：体内酸碱失衡会影响白蛋白与钙结合，在体内存在严重内环境紊乱时，建议通过测定离子钙评估是否存在低钙血症。
?造影剂的使用，目前用于磁共振血管造影的钆双胺，可能干扰使用比色方法测定的血钙，在使用上述造影剂后抽血检测可能出现低血钙，造影剂在体内代谢后，血钙可逐渐恢复正常。
2.药物因素
?健康人群体内每天骨骼与血液中钙交换量约mg，在使用二膦酸盐、地舒单抗等抗骨质吸收药物在治疗后，由骨骼钙动员至血液中的减少，故可导致出现血钙的降低。
?在继发性甲旁亢患者使用拟钙剂抑制PTH时，若PTH被抑制得过低，则可能出现血钙降低。
?化疗药物使用，较为常见的药物为顺铂，该类药物主要通过引起低镁血症导致低钙。
?临床中为合并严重肝肾功能不全的患者进行血浆置换、输血治疗时，因库存血中含有大量枸橼酸盐，若不能被代谢出体外，则可以与体内钙进行螯合，导致血钙降低。
3.非甲状旁腺疾病
?胰腺炎患者：因体内钙化灶的形成，导致血钙降低。
?成骨性肿瘤转移：部分发生前列腺癌及乳腺癌等成骨性肿瘤广泛转移的患者中可能出现血钙降低。
?有研究提示血镁低于0.4mmol/L时，PTH刺激骨骼钙动员将明显减少，严重的低镁情况下可导致PTH分泌减少。
4.PTH降低或正常的低钙血症
?手术损伤甲状旁腺：部分进行甲状腺癌根治手术的患者，术后血钙明显降低，PTH无升高。甲状旁腺癌，甲状旁腺CDC73基因突变、三发性甲状旁腺功能亢进的患者行甲状旁腺全切。
?与自身免疫损伤有关的甲状旁腺功能减退症：人体内分泌器官受到自身免疫攻击，出现功能减退，如甲状旁腺、肾上腺、甲状腺、垂体等，自身免疫多发内分泌腺病属于该类。部分女性在妊娠后出现甲状旁腺功能减退，亦有观点认为是妊娠期间甲状旁腺受到自身免疫攻击所致。
?头颈部肿瘤行放疗：因甲状旁腺受到辐射而出现功能减退，部分患者伴有甲状腺功能受损。
?钙敏感受体疾病：钙敏感受体发生活化突变时，导致体内钙离子调定点的下移，肾小管钙离子重吸收减少，出现低于正常水平的血钙就能抑制PTH的分泌，从而导致PTH降低、血钙下降、血磷升高、尿钙增加。导致的疾病包括：常染色体显性遗传性低钙血症（ADH）；常染色体显性遗传性甲旁减（ADHPT）。
5.PTH升高的低钙血症
?维生素D缺乏或抵抗：严重的维生素D缺乏(生成或摄入不足)，体内合成1，25-（OH）2D减少，从而导致胃肠道及肾小管钙吸收减少，血钙降低，此时人体为了维持体内血钙正常，PTH分泌增加以动员骨骼中的钙及促进肾小管钙的重吸收。在幼年时发病导致佝偻病；成年发病导致骨软化症。其中有相对特殊的几类：假性维生素D缺乏佝偻病，该类患者25OHD多在正常水平甚至升高，但因肾脏合成1，25-（OH）2D不足，导致胃肠道及肾小管钙剂吸收减少。遗传性抗维生素D佝偻病，属于罕见常染色体隐性遗传病，该类患者主要因为维生素D受体基因发生突变，导致维生素D作用的器官对1，25-（OH）2D产生抵抗，导致发生低钙及PTH升高；若患者在使用维生素D治疗前检测体内活性维生素D水平升高，则提示该类疾病可能。
?肾功能衰竭患者：该类患者随着肾脏功能不全加重，出现磷排泄障碍，体内血磷升高，导致血钙降低，同时这类患者肾小管上1α-羟化酶活性降低，导致体内1，25-（OH）2D合成减少，进一步加重低钙血症，进而导致血PTH升高，出现继发性甲状旁腺功能亢进。
?假性甲状旁腺功能减退症：又称PTH抵抗，主要表现为低血钙、高血磷，PTH水平明显升高；该类患者可以出现颅内基底节区钙化灶，白内障等，部分患者可出现癫痫样发作。主要因PTH作用的肾脏及骨骼靶器官对PTH存在抵抗而致病，可通过完善基因检查予以确诊。
?TIO（肿瘤相关骨软化症）：该类患者因体内肿瘤产生大量FGF23抑制1α-羟化酶活性，导致活性维生素D缺乏，可能出现血钙、血磷降低及PTH升高，同时FGF23促进肾脏排磷，该类患者多合并严重血磷降低。
回到病例
该青少年入院后予以静脉泵入葡萄糖酸钙、口服钙剂及骨化三醇胶丸治疗后，上述搐搦症状未再发生。出院后继续口服钙剂、骨化三醇胶丸及普通维生素D治疗，门诊复查血钙2.15mmol/L，血磷1.58mmol/L。随访半年未再发生搐搦及意识丧失。最终基因检测证实为假性甲状旁腺功能减退症。
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