转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN）是一种由于转甲状腺素蛋白（TTR）错误折叠，最终形成淀粉样物质异常沉积在组织中，引起的遗传性罕见致死性神经退行性疾病。目前我国不同地区在神经内科、眼科和心内科已陆续报道该疾病，全国预计患者数量大约人。
张如旭教授解读ATTR-PN
ATTR-PN的发病机制
转甲状腺素蛋白TTR是一种由TTR基因编码的四聚体蛋白，主要在肝脏合成，软脑膜和视网膜也可少量合成，其功能是结合并转运血浆中的甲状腺素和维生素A[1]。当TTR基因发生致病性突变后，其编码的TTR四聚体稳定性降低，裂解成单体的能力增强。单体在细胞外空间自我聚集，导致非纤溶性低聚体和原纤维的形成，聚集形成不溶性淀粉样蛋白原纤维，沉积在组织中，从而致病[1]。目前普遍认为，基因突变引起TTR四聚体不稳定导致单体异常折叠，形成了淀粉样物质沉积在组织中，是ATTR-PN的主要发病机制[2]。
ATTR-PN的临床表现
ATTR-PN是一种全身性疾病，主要表现为对称性由肢体远端向近端进展的神经功能障碍，可累及运动、感觉及自主神经，并可伴有其他脏器功能障碍，如淀粉样心肌和/或肾脏病变[3]。一项系统研究显示，50-80%的患者中有自主神经的表现：主要为体位性低血压，腹泻，便秘，腹泻和便秘交替出现，勃起功能障碍，尿失禁和口干[3]。在早发型患者的研究中，胃肠功能障碍和体位性低血压等症状会在早期出现[3]。
ATTR-PN通常为成年患者发病，约在起病后10年左右逐渐进展至终末期。如果不接受治疗，患者通常在几年后会因胃肠道自主神经功能紊乱、行动力丧失、心功能不全和恶病质等[3]，最终于起病后7-12年内死亡[4]。
据报道，我国早发型患者（50岁以前发病）较多，首发症状可为四肢对称性麻木和(或)乏力、体位性低血压、腹泻与便秘交替和视物模糊。晚发型患者相对较少，首发症状多为下肢对称性麻木和(或)乏力。值得注意的是，我国早发型患者病情进展速度较快[5]。
ATTR-PN的诊断与治疗
作为一种神经功能障碍疾病，ATTR-PN主要累及运动、感觉等周围神经功能，出现感觉异常、减退、麻木、缺失等症状，患者自主神经功能也常受到影响，出现直立性低血压、胃肠功能紊乱等症状。作为ATTR-PN临床表现的关键组成部分，自主神经功能障碍出现较早，但容易被其他更明显的心血管或胃肠道症状所掩盖[3]。由于疾病非常罕见且大部分临床医生对疾病缺乏认知，患者在得到正确的诊断前往往需要就诊3至4位医生，诊断常常被延迟：其中早发型患者从发病到就诊的时间平均达5.6年，晚发型患者从发病到就诊的时间平均达7.3年[5]。
由于全身性症状，ATTR-PN患者可能就诊于神经内科、心内科或消化内科等相关科室。相关研究指出，若患者疑似患有ATTR-PN，应先检查患者周围神经功能，在排除其他原因引起的神经功能障碍后，通过组织活检判断是否存在TTR淀粉样沉积以确诊疾病，基因检测TTR基因突变也可确诊[4]。除确诊检查外，还需评估患者心脏、肾脏、眼睛等功能受损情况，从而对疾病状况进一步分期[4]。
早诊早治可延长ATTR-PN患者疾病进展，带来生存获益。目前早期患者可进行肝移植、药物治疗和基因治疗。其中在药物治疗出现以前，肝移植是ATTR-PN的主要治疗方法，但存在一定局限性，包括患者需要手术、肝源不易获得、需要长期接受免疫抑制治疗、不能阻止眼、心脏等器官的淀粉样变性进展等[2]。药物治疗方面，二氟尼柳（未批准用于ATTR-PN）可延缓神经病变进展，但长期使用可能会出现消化道出血、肾损伤和心衰等副作用[7]。氯苯唑酸是一种小分子药物，可特异性结合并稳定TTR，阻止由于TTR四聚体解离、错误折叠、聚集引起的淀粉样沉积级联反应，耐受性良好，无严重副作用[8,9]。据悉，氯苯唑酸于年首次在欧盟获得批准治疗ATTR-PN。目前已在英国、德国、法国、日本、韩国、巴西、墨西哥、阿根廷和俄罗斯等超过45个国家和地区获批治疗ATTR-PN。令人欣喜的是，氯苯唑酸已于今年2月在我国上市，成为国内首个治疗成人转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病I期症状患者的药物，填补了此前我国在ATTR-PN患者治疗领域无有效药物的空白。
小结
ATTR-PN是一种罕见的致死性疾病，早诊早治可延缓ATTR-PN患者的疾病进展，带来生存获益。为提高临床医生对ATTR-PN的认识，完善ATTR-PN的诊疗，6月14日，国内外神经科大咖荟聚，共同解读转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN）中国专家共识，分享临床诊断经验。更多相关信息，可扫码免费观看6月14日9:00-11:40线上直播。
长按「识别