导读：迟发性运动障碍（TD）的临床表现复杂多样，治疗效果常常不理想，对于神经科医师和精神科医师具有极大挑战。本文将对此病的研究进展进行综述。
定义
TD是一组由于长期应用多巴胺受体阻滞剂（DRBA）所引起的迟发性的运动障碍性疾病。该病于年由Schonerker首次报道，描述了由于应用氯丙嗪所导致的不自主运动，并命名为“发作性运动障碍”。
年Faurbye等首次提出TD这一术语，用于强调不自主运动症状出现时间与抗精神病药物应用之间的延迟性。除抗精神病药物外，其他药物包括止吐剂，如胃氧氯普胺、钙离子拮抗剂，如氟桂利嗪和桂利嗪等，均可以阻断多巴胺受体，引起TD。
临床表现与分类
TD起病隐匿，通常在数日至数周内症状发展完全，此后症状趋于相对稳定。经典临床表现为口-颊-舌不自主运动，包括不自主吐舌、咂嘴和咀嚼动作等，累及肢体可表现为弹钢琴样或舞蹈样动作、不自主抓握、屈曲、伸展等。
随着对TD认识的增多，该病的临床症状谱不断扩大。目前倾向于保留TD这一术语用于描述该病的经典亚型——口-颊-舌运动障碍，并提出迟发性综合征（TS）用来涵括更广谱的症状，包括经典的TD、迟发性刻板症状、迟发性肌张力障碍、迟发性震颤、迟发性静坐不能、迟发性肌阵挛以及迟发性抽动障碍等。这些亚型可同时出现于同一患者。
流行病学与危险因素
TD真实发病率和患病率的统计受多种原因限制，在不同文献报道中差异很大，这同时反映了研究对象和评估方法的异质性。不同年龄、性别、不同抗精神病药物种类及服用时间、不同TS亚型，其患病率不尽相同。在经典抗精神病药物广泛应用时期，文献报道精神疾病住院患者中，TD患病率在5%～45%，而门诊患者中患病率为20%～50%。
随着非典型抗精神病药物广泛应用于临床，由于其对多巴胺受体的亲和力较弱，推测发生TD的风险降低。然而，实际上多项研究结果并不一致。危险因素方面的研究表明，目前普遍认为是包括年龄、女性、长时间应用抗精神病药、头外伤史、认知功能减退、情感障碍疾病病史等。
此外，已报道的其他危险因素包括种族、酒精和药物滥用、抗帕金森药物和锂剂的应用、急性锥体外系反应病史、合并糖尿病等。
治疗
TD的治疗仍是巨大的挑战和难点。一旦发生TD，是否停用DRBA，研究设计不同、纳入研究对象不同，其结论也不相同，因此相关证据并不充分。美国精神病学协会工作组建议，患者病情允许的情况下可停用抗精神病药物，且应缓慢减停，否则会使患者异常运动症状加重[23]。如患者需要继续应用抗精神病药物，则选用非典型抗精神病药物或许会有帮助，然而进一步证据并不充分。
到目前为止，已尝试试验多种药物治疗TD。美国神经病学学会指南提出乙酰唑胺、溴隐亭、维生素B1、巴氯芬、维生素E、维生素B6、司来吉林、氯氮平、奥氮平、褪黑素、硝苯地平、舒必利、氟哌噻吨、奋乃静、氟哌啶醇、左乙拉西坦、喹硫平、齐拉西酮、舍吲哚、阿立哌唑、丁螺环酮、α甲基多巴、利舍平等药物，而治疗TD的证据不充分（U级证据）；丁苯那嗪、金刚烷胺、氯硝西泮、EGb在小样本随机对照试验中有效，可作为TD的治疗选择。
丁苯那嗪类
丁苯那嗪是一种单胺耗竭剂，抑制多巴胺能神经末梢的囊泡单胺转运蛋白2（VMAT2），降低突触间隙单胺浓度，从而改善异常运动症状。目前，有11项研究探讨丁苯那嗪治疗TD的有效性，但是考虑到样本量较小等限制，上述结果需要进一步在大样本前瞻性研究中证实。需要注意的是，有病例报道了丁苯那嗪本身也可以导致TD，且可以出现困倦、情绪低落、帕金森症状及静坐不能等副作用。
近年来，对丁苯那嗪代谢过程研究发现，丁苯那嗪进入体内后可快速转化为2种异构体——α-二氢丁苯那嗪和β-二氢丁苯那嗪，两者对VMAT2具有较高亲和力。由于丁苯那嗪半衰期短，因此需每日3次给药，再者由于基因多态性，使得酶活性在不同个体具有差异，因此药物疗效及副作用也不尽相同。
为了避免上述情况，近年来研究寻找疗效更稳定、耐受性更好、使用更方便的丁苯那嗪类似物，例如戊苯那嗪。戊苯那嗪是一种前体药物，可代谢转化为对VMAT2亲和力最高的二氢丁苯那嗪异构体，且其代谢缓慢，可每日一次给药，减少血药浓度波动。
戊苯那嗪二期、三期随机双盲安慰剂对照试验证实，戊苯那嗪可有效改善TD症状，且耐受性良好。目前，该药已被美国食品药品监督管理局批准为第一个用于治疗成人TD的药物，推荐治疗剂量为80mg/d，需注意副作用为可能引起心脏QT间期延长。
苯二氮?类
氯硝西泮属于苯二氮?类药物，是GABA间接兴奋剂。研究发现，氯硝西泮（平均剂量3.5mg/d）可使运动评分改善，且对于肌张力障碍症状比舞蹈/手足徐动样症状改善更明显；随访发现，耐药性多在用药5～8个月时出现。因此，AAN指南推荐，可短期（约3个月）应用氯硝西泮改善TD相关症状（B级证据）。
金刚烷胺
是一种NMDA受体阻滞剂，可以多种机制作用于锥体外系，包括直接作用于多巴胺受体及抗谷氨酸能作用、抗胆碱能作用等。关于金刚烷胺治疗TD，目前有2项小样本随机双盲安慰剂交叉对照研究，其中最近一项研究纳入22例伴有TD的精神分裂症患者，与安慰剂组运动症状无改善相比较，金刚烷胺治疗组运动评分改善21%。
因此，金刚烷胺可作为TD的治疗选择之一，但仍需要在大样本试验中进一步研究。
银杏叶提取物
银杏叶提取物（EGb）是一种抗氧化剂，发挥清除自由基的作用，而氧化应激是TD可能的发病机制，因此EGb可用于治疗TD。在最近的一项荟萃分析中，纳入了3项来自国内的随机对照研究结果显示，EGb是一种有效且相对安全的治疗选择，可改善精神分裂症患者的TD症状。因此，AAN指南认为，EGb治疗TD很可能有效（B级证据）。
其他治疗
除上述药物外，肉**素也用于治疗TD，尽管无足够研究证据，但临床观察发现肉**素治疗眼睑痉挛、口下颌肌张力障碍和痉挛性斜颈等局灶型迟发性肌张力障碍，可使患者受益。
当TD症状严重、受累广泛、其他治疗效果不理想时，脑深部电刺激术（DBS）是一种治疗选择，多个病例报道或小样本试验支持其有效性和安全性，可认为DBS是治疗难治性TD有效且相对安全的方法。
结论
尽管对TD的病理生理机制、危险因素、遗传因素等认识越来越多，但TD的治疗仍是巨大挑战。对于目前小样本研究可能有效的药物，我们希望有更多大样本前瞻性研究来进一步证实其疗效。同时，期望有更多关于发病机制的精准研究，以获得更精准的治疗。
来源：马俊,万新华.迟发性运动障碍的研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志,,19(11):-.
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