全球首款氘代药物氘丁苯那嗪在中国获批，让中国迟发性运动障碍及亨廷顿舞蹈症患者重获“安稳人生”。
随着社会经济的快速发展和竞争压力的不断增加，我国精神疾病的发生率不断增加。年中国精神卫生调查显示，我国七分之一居民一生中将发生精神疾病[1]。这种“看不见的痛苦”给社会及患者和家属带来严重的经济和社会负担。精神分裂症和双相障碍是两类非常重要的精神疾病。精神分裂症是最严重的精神疾病之一，多起病于青壮年，常有知觉、思维、情感和行为等方面的障碍，一般无意识及智能障碍。病程多迁延，约一半的患者最终结局为出现精神残疾[2]。双相障碍也称双相情感障碍，一般是指临床上既有躁狂或轻躁狂发作，又有抑郁发作的一类心境障碍[3]。双相障碍可以影响所有年龄段人群，严重者可能导致抑郁发作期间死亡。我国精神分裂症和双相障碍的加权终生患病率均为0.6%[1]。精神分裂症和双相障碍反复发作的特征导致患者需要长期使用抗精神病药物。但随之而来的抗精神病药物的副作用也可能给患者带来新的负担，如迟发性运动障碍（TD）。
01TD的发生率远大于想象，但其临床需要远未被满足TD是长期服用抗精神病药尤其是典型抗精神病药后所出现的一种较严重的锥体外系反应，主要表现为口、唇、舌等部位的不自主活动以及四肢、躯干的舞蹈样动作和肌张力障碍[4]。TD多见于持续使用抗精神病药物1~2年以上，最早3~6个月即可出现[5]。统计数据显示，我国长期接受抗精神病药治疗的精神分裂症患者中，TD的患病率为33.7%[6]。这意味着高达三分之一的精神分裂症患者可能患有TD。TD的发生机制尚未阐明，病程常不可逆，致残率高，预后差，不仅影响患者的治疗依从性，更严重影响患者的日常生活和社会功能[5]。目前尚无明显有效治疗TD的措施，传统治疗策略主要是停用、转换或调整抗精神病药的剂量[7]。然而，现有推荐疗法仍需更多临床证据的支撑，且存在重大局限性。研究显示，高达53%的精神分裂症患者在停用抗精神病药后出现精神病性复发[8]。在降低抗精神病药剂量后，TD症状可在短期内恶化[9]。在换用不同抗精神病药治疗后，仅13%的TD患者痊愈[10]。换用抗精神病药还可能导致精神症状复发及抗胆碱能停药反应、锥体外系症状反跳现象[11]。TD患者的临床治疗需求还远未被满足，患者亟待安全且高效的新型疗法出现。
02全新TD治疗药物中国获批，突破性氘代机制带来更优药代动力学与耐受性今年5月12日，创新药物氘丁苯那嗪片（商品名：安泰坦）经中国国家药品监督管理局（NMPA）优先审评审批后，正式获批用于治疗与亨廷顿病有关的舞蹈病及成人TD，为中国TD患者带来新的治疗选择与希望。
氘丁苯那嗪是四苯嗪的一种修饰形式，其中氘原子取代了四苯嗪分子中2个甲氧基的氢原子[12]。氘丁苯那嗪于年4月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，是全球首个获批的氘代药物，也是中国首个且目前唯一获批的氘代药物。氘的质量越大，与碳的结合强度就越高，这种变化有可能改变药物的药代动力学、剂量与耐受性[12]。凭借其突破性的氘代机制，氘丁苯那嗪中氘的掺入可有效降低药物代谢速度，半衰期延长一倍，明显改善药代动力学特征，从而减少给药频率，同时提高其疗效、安全性和耐受性。
03大型临床研究证据支撑，氘丁苯那嗪为中国TD患者点亮希望氘丁苯那嗪治疗TD的疗效确立于两项在成人TD患者中开展的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床试验：ARM-TD研究和AIM-TD研究。
ARM-TD研究[13]是一项为期12周、安慰剂对照的灵活剂量试验（NCT），研究纳入美国和欧洲的46个中心的例中重度成人TD患者，接受每日剂量的安慰剂或氘丁苯那嗪，从每天12mg开始，每隔1周增加6mg，直至运动障碍得到满意的控制，或出现不能忍受的副作用，或达到每天48mg的最大剂量。治疗持续时间包括6周剂量滴定期和6周维持期，此后进行1周洗脱。患者在6周内滴定至最佳剂量。治疗后氘丁苯那嗪的平均剂量为每天38.3mg。主要研究终点是患者从基线到第12周的异常不自主运动量表（AIMS）得分的变化，次要终点包括临床疗效总评量表（CGIC）和患者整体印象变化量表（PGIC）。最终例患者纳入有效性分析，例患者纳入安全性分析。研究结果显示，治疗第12周，氘丁苯那嗪治疗组相较于基线期的AIMS评分改善幅度为3.0，显著优于安慰剂组（AIMS评分改善幅度为1.6，p=0.）（图1）。氘丁苯那嗪治疗成功率亦优于安慰剂组（CGIC：48.2%vs40.4%），但无显著性差异。两组均显示较低的不良反应发生率。图1.安慰剂组与氘丁苯那嗪治疗组的AIMS总分较基线的平均值变化ARM-TD研究结果说明，氘丁苯那嗪治疗TD可显著减少异常不自主运动，且具有良好耐受性。AIM-TD研究[14]是一项为期12周的安慰剂对照固定剂量试验（NCT），研究纳入例成人TD患者，随机按1:1:1:1接受12mg/24mg/36mg氘丁苯那嗪或安慰剂治疗。治疗持续时间包括4周剂量递增期和8周维持期，此后进行1周洗脱。氘丁苯那嗪的剂量从每天12mg开始，每周增加6mg/天，达到每天12mg、24mg或36mg的剂量目标。主要疗效终点是患者从基线到第12周的AIMS得分的变化。在例意向性治疗人群中进行主要疗效分析，在例患者中进行了安全性分析。研究结果显示：
▎氘丁苯那嗪具有显著的治疗效果：
治疗第12周，氘丁苯那嗪24mg/36mg治疗组相较于基线期的AIMS评分改善幅度分别为3.2、3.3，显著优于安慰剂组组（AIMS评分改善幅度为1.4，p=0.与p=0.）（图2）。氘丁苯那嗪24mg/36mg治疗组AIMS评分提升50%以上的患者比例分别为35%与33%，显著优于安慰剂组（12%）（图3）。
▎氘丁苯那嗪可显著提高治疗成功率：
根据CGIC，氘丁苯那嗪24mg/36mg组治疗成功率分别为49%与44%，显著优于安慰剂组（26%）（p=0.与p=0.）。
▎氘丁苯那嗪安全性良好：
其不良事件发生率（12mg/24mg/36mg治疗组：49％/44％/51％）与安慰剂组（47％）相似；无严重致死不良反应，常见的不良反应包括嗜睡、呕吐、无法静坐等均易于管理。
图2.安慰剂组与氘丁苯那嗪治疗组的AIMS总分较基线的平均值变化图3.第12周AIMS总分自基线的改善幅度AIM-TD研究结果说明，氘丁苯那嗪24mg/天和36mg/天可显著减少迟发性运动障碍，具有良好的安全性和耐受性。且可以根据运动障碍的控制和耐受性为患者量身定制给药方案。
结语
氘丁苯那嗪拥有独特的氘代药物作用机制和久经验证的临床实验数据，不仅可减少用药频率，还可显著提高疗效、安全性和耐受性，为中国成人迟发性运动障碍患者带来了全新的治疗选择，也为进一步提升患者生活质量提供了可能。
参考文献：[1]HuangY,etal.PrevalenceofmentaldisordersinChina:across-sectionalepidemiologicalstudy[J].LancetPsychiatry.;6(3):-.[2]中华医学会精神医学分会.中国精神分裂症防治指南（第二版）[M].中国医学电子音像出版社..[3]中华医学会精神医学分会.中国双相障碍防治指南（第二版）[M].中国医学电子音像出版社..[4]李喆等,迟发性运动障碍病因学研究与治疗进展[J].中国神经精神疾病杂志.;33(7):-.[5]汪莲籽,迟发性运动障碍研究进展[J].临床精神医学杂志.;26(3):-.[6]X.YZhang,etal.Genderdifferencesintheprevalence,riskandclinicalcorrelatesoftardivedyskinesiainChineseschizophrenia[J].Psychopharmacology.;:-.[7]陆颖,迟发性运动障碍的机制和治疗进展[J].精神医学杂志.;30(3):-.[8]GilbertPL,etal.Neurolepticwithdrawalinschizophrenicpatients.Areviewoftheliterature[J].ArchGenPsychiatry.;52(3):-.[9]RoongrojBhidayasiri,etal.Evidence-basedguideline:Treatmentoftardivesyndromes:ReportoftheGuidelineDevelopmentSub