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国内外指南/共识对行血管内治疗患者抗血小板治疗的建议
目前国内外指南及共识对于EVT围手术期及后续的抗血小板用药方案建议仍不明确，较为一致的意见包括：①EVT围手术期采用抗血小板治疗可能是合理的，启动时机需要根据是否溶栓和有无出血决定。②抗血小板治疗应与CT等影像学检查相结合，根据术中及术后CT结果判断抗血小板药物的应用。③EVT术后AIS患者的后续抗栓治疗选择尚无直接证据，可部分参考一般缺血性卒中急性期抗血小板治疗，特别是合并有颅内动脉粥样硬化狭窄（ICAS）患者的抗血小板治疗。④阿司匹林、氯吡格雷是目前EVT患者抗血小板治疗的常规用药，紧急情况下行血管成形术（球囊扩张或支架置入）时可于术中给予糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。⑤颅内外动脉粥样硬化性狭窄患者的术前抗血小板治疗较为一致，多建议术前3～5d阿司匹林与氯吡格雷联合双抗治疗；而术后治疗的建议在双抗持续时间上有些差异，现有共识建议颅外弓上动脉病变者术后双抗治疗至少持续30d，然后可改为单抗治疗；而颅内动脉病变者则建议双抗治疗3～6个月后再改持续单抗治疗。⑥急诊支架置入术患者，术前应给予负荷量阿司匹林mg+氯吡格雷mg，术后给予阿司匹林mg/d+氯吡格雷75mg/d1～3个月，随后改为长期单抗治疗。总的来说，对于不同类型EVT的抗血小板治疗策略可结合临床参考不同意见。
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血管内治疗围手术期抗血小板药物应用
1动脉溶栓联合抗血小板治疗在近期的EVT试验中，动脉溶栓常作为补救性治疗，而非主要治疗。近期两项EVT患者抗栓治疗的研究中纳入了部分动脉溶栓的患者，均调查了抗血小板治疗的出血风险。Broeg-Morvay等在例桥接治疗的AIS患者中评估抗血小板治疗的出血风险，结果显示桥接治疗前或期间使用抗血小板治疗并未增加出血风险。Jeong等的一项前瞻性临床登记研究，在例接受静脉溶栓或EVT（包括动脉溶栓、机械碎栓、机械取栓、抽吸、血管成形术伴或不伴支架置入等）的AIS患者中，比较早期启动抗栓治疗（＜24h）与标准抗栓治疗（≥24h）的临床结局，结果显示血管再通治疗后24h内应用抗栓治疗并不增加治疗后任何出血（OR0.56，95%CI0.35～0.89）及症状性颅内出血的风险（OR0.85，95%CI0.35～0.89）。在该研究中，由主治医师决定抗栓治疗方案，因此抗栓药物的选择及启动时间并不统一，早期抗栓选择包括单抗、双抗、抗血小板联合抗凝治疗等多种方案，其中采用早期双联抗血小板治疗方案的患者，98.8%应用的是阿司匹林联合氯吡格雷治疗。
2机械取栓联合抗血小板治疗最近报道的DAWN及DEFUSE3两项多中心大型随机对照研究结果扩大了前循环大血管闭塞所致的AIS患者的治疗时间窗，并证实了机械取栓的有效性及安全性。DAWN研究是一项多中心、前瞻性、随机化、开放标签、盲法评估结局的研究。结果显示发病在6～24h的前循环大血管闭塞所致的AIS患者（存在明显的临床功能缺损-梗死体积的不匹配），与标准治疗（根据当地指南接受标准药物治疗）组相比，标准治疗+EVT组90d的功能独立（mRS评分≤2分）率更优。在该研究中，未接受静脉rt-PA溶栓的患者可接受抗血小板治疗，随机化后24h内（采用rt-PA溶栓的患者需延迟至溶栓24h后并需排除颅内出血）可根据指南及分中心临床实践经验选择抗血小板治疗：阿司匹林、氯吡格雷单用或二者联合双抗治疗。DEFUSE3研究为一项多中心、随机、开放标签、盲法评估结局的临床研究，旨在明确距最后正常时间6～16h的前循环大血管闭塞患者是否可从取栓治疗中获益。结果表明取栓联合标准药物治疗相比标准药物治疗有更好的90d功能预后和血管再通率。研究中未接受rt-PA溶栓的标准药物治疗组患者，除非需要早期抗凝治疗，否则在第1天给予阿司匹林mg，第2～5d给予阿司匹林81～mg/d。对于联合治疗组患者，在取栓术中置入颈动脉支架或有明确指征的情况下，早期给予双联抗血小板治疗。有研究评估了抗血小板治疗在行机械取栓患者中的有效性及安全性。荷兰急性缺血性卒中血管内治疗多中心随机临床试验（MRCLEAN）是在荷兰16个医疗中心开展的随机对照研究，纳入例大脑前循环近端动脉闭塞引起的AIS患者，证实了卒中后6h内进行机械取栓的有效性及安全性。后期针对该研究的再分析结果提示：相比术前未抗血小板药物治疗的患者，术前接受抗血小板药物治疗尽管增加了症状性颅内出血的风险（差异无统计学意义），但提高了患者成功再通后90d良好功能预后（mRS评分≤3分）率（39%vs18%，Pinteraction=0.）。Pandhi等评估了抗血小板预处理对急性大血管闭塞患者机械取栓的影响，结果提示机械取栓术前使用抗血小板药物（包括阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林+氯吡格雷及阿司匹林+双嘧达莫）未增加症状性颅内出血的风险，且可独立改善成功再通率。3血管成形术/支架置入围手术期抗血小板治疗抗血小板治疗被常规用于行支架置入血管成形治疗的患者以防止支架内血栓形成或血管再闭塞。现有的针对支架置入有效性及安全性的研究提供了不同情况下支架置入时可参考的抗血小板用药方案。3.1急诊支架置入时的抗血小板治疗
中国血管内治疗急性缺血性卒中多中心前瞻性试验（EAST）中针对支架取栓组，探讨了机械取栓加补救治疗颅内大动脉闭塞伴ICAS的安全性和有效性。共纳入例患者，47例（34%）伴ICAS，有30例（21.4%）符合补救治疗的标准，最终有27例接受了补救治疗，并获得了较满意的预后。补救治疗包括取栓支架解脱留置，球囊扩张或支架置入。接受补救治疗的患者术后立即给予口服氯吡格雷mg；术中根据手术医师判断，可静脉给予糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂；术后给予双抗治疗3个月，之后改用阿司匹林或氯吡格雷单抗长期治疗。另一项国内单中心登记研究观察了替罗非班对急性大血管闭塞行机械取栓患者的疗效和安全性，纳入例患者，其中90例术中使用了替罗非班。在替罗非班组，大动脉粥样硬化性闭塞占68%，其中36%的患者接受了支架置入或球囊扩张，该研究初步证实了机械取栓联合低剂量替罗非班治疗的安全性和有效性。术中与术后是否应用替罗非班由手术医师决定，如果使用，其方案为：术中动脉内使用替罗非班0.25～0.5mg，术后以0.2～0.25mg/h维持静脉输注替罗非班12～24h，然后在影像排除颅内出血后桥接口服双联抗血小板治疗，双抗和替罗非班重叠使用4h。如果未使用替罗非班，由手术医师决定术后立即或几小时后给予双联抗血小板治疗。一般情况是阿司匹林mg/d联合氯吡格雷75mg/d。然而，对于卒中发病前无抗血小板药物使用史者，给予负荷量的阿司匹林mg+氯吡格雷mg；对于卒中发病前使用阿司匹林单抗者，给予负荷量的氯吡格雷mg+阿司匹林mg；卒中发病前使用氯吡格雷单药者，给予负荷量的阿司匹林mg+氯吡格雷75mg；无论哪种情况，之后均采用双抗治疗（阿司匹林mg/d+氯吡格雷75mg/d）。Delgado等回顾性分析了99例机械取栓术中行支架置入术联合阿昔单抗治疗的患者。术中静脉推注阿昔单抗单药0.mg/kg，无需维持剂量；第2天后根据CT结果给予阿司匹林mg/d+氯吡格雷75mg/d双抗治疗。颅内支架患者双联抗血小板治疗维持6个月，颅外支架置入者维持1个月。双联抗血小板治疗结束后，继续服用阿司匹林。该研究结果提示在机械取栓术中行支架置入时推注剂量为0.mg/kg阿昔单抗且无维持剂量，随后第2天开始每日口服阿司匹林mg和氯吡格雷75mg是安全有效的。此外，串联病变也是AIS患者EVT中常见的一种类型。美国的Rangel-Castilla等进行的一项单中心回顾性研究分析了45例接受EVT的串联病变患者的临床特征、手术方式、影像学特点及临床结局等数据，发现尽管串联病变的处理面临很多挑战，但机械取栓同期行颈动脉支架置入术成功再通率较高。该研究中，在对串联病变进行EVT前，患者接受了负荷量的双联抗血小板药物治疗（阿司匹林mg+氯吡格雷mg或替格瑞洛mg）。术后维持阿司匹林mg/d+氯吡格雷75mg/d双抗治疗共3个月，之后阿司匹林mg终身服用。3.2非急性期颅内外血管支架置入时的抗血小板治疗
颅外血管病变中以颅外颈动脉病变支架置入术应用最为广泛。Brott等进行的颈动脉内膜剥脱术vs支架置入术行血运重建治疗试验（CREST）在症状性或无症状性颈动脉狭窄患者中比较了颈动脉内膜剥脱术和颈动脉支架置入术的疗效。入组例患者，平均随访2.5年（长期随访10年），主要复合终点（卒中、心肌梗死及死亡）发生率两组间无显著差异。支架组抗血小板方案为：在颈动脉支架置入术前至少48h，给予阿司匹林mg+氯吡格雷75mg，均2次/日。若计划随机分组后48h内行支架术，则术前至少提前4h给予阿司匹林mg+氯吡格雷mg负荷量顿服。术后予以阿司匹林mg，1次/日或2次/日，持续30d+氯吡格雷75mg，1次/日或者噻氯匹定mg，2次/日，持续30d。推荐术后抗血小板治疗至少持续4周，4周后建议继续进行抗血小板治疗。McKevitt等进行的一项前瞻性随机对照非盲法试验比较了阿司匹林+24h肝素与阿司匹林+氯吡格雷治疗颈动脉支架置入术患者的安全性。所有患者均术前服用了阿司匹林75mg/d单抗治疗。随机分组后，肝素组患者在术后静脉注射普通肝素使得活化部分凝血活酶时间比值达1.5～2.5，持续24h；氯吡格雷组患者在术前6～12h给予负荷量氯吡格雷mg，在术前2h再次给予75mg，支架置入后75mg/d，持续28d。所有患者在手术过程中均使用了0U肝素进行抗凝，术后均继续服用阿司匹林。评价指标包括30d出血并发症（包括出血性卒中、消化道出血、穿刺处出血导致住院时间延长或血肿）、神经系统并发症以及30d靶血管狭窄率。结果显示阿司匹林+24h肝素组的神经系统并发症发生率更高（25%vs0%，P=0.02），且出血发生率（17%vs9%，P=0.35）及30d50%～%的狭窄率（26%vs5%，P=0.10）也有更高趋势，该结果提示阿司匹林联合氯吡格雷方案可显著减少神经系统不良结局，且不增加出血并发症。Peeters等于年发表的一项荟萃分析比较了支架置入术后（包括颈动脉、外周动脉、冠状动脉）单抗与双联抗血小板治疗的获益与安全性，未发现支架置入术后双联抗血小板显著优于单抗，也未发现双抗治疗增加出血风险；但汇总两项颈动脉支架研究发现，支架术后双抗治疗的脑血管事件发生率显著低于单抗治疗。颅内动脉狭窄应用支架术vs强化药物治疗预防卒中复发试验（SAMMPRIS）则是评估症状性严重颅内大血管狭窄（70%～99%）行血管成形和支架置入术（percutaneoustransluminalangioplastyandstenting，PTAS）是否优于强化药物治疗的随机对照研究。该研究入组例患者后因PTAS组30d终点事件（卒中或死亡）的发生率过高而提前终止。结果提示强化药物治疗（强化药物组）优于PTAS联合强化药物治疗（PTAS组）。两组均接受氯吡格雷75mg/d+阿司匹林mg/d双抗治疗3个月。PTAS组患者如术前未能服满5d氯吡格雷，需在术前6～24h内顿服氯吡格雷mg。平均随访11.9月时，安全性评价提示，PTAS组vs强化药物组症状性脑出血发生率为3.6%（8例）vs0.4%（1例）。另外，Hassan等在一项回顾性研究中，纳入接受血管成形术和（或）支架置入术的例颅内和（或）颅外病变的患者，评估术后超过1个月的双联抗血小板治疗的不良事件（颅内和全身出血事件，复发性缺血性卒中和死亡）发生风险。结果提示EVT术后超过1个月双抗治疗未增加不良事件的风险，支持双抗治疗作为辅助颅内和颅外血管成形术和（或）支架置入术治疗的安全性。3.3药物涂层支架置入时的抗血小板治疗
药物涂层支架已广泛用于冠状动脉粥样硬化性狭窄的治疗，但在缺血性脑血管病EVT治疗领域研究较少。Chen等的单中心回顾性研究评价了症状性颅外椎动脉狭窄药物涂层支架置入术的安全性和有效性。该研究纳入47例颅外椎动脉支架置入术患者，支架药物涂层为雷帕霉素或紫杉醇，平均随访28.3个月，2例（4.2%）患者发生了支架置入血管供血区域的卒中复发。抗血小板方案采用阿司匹林mg/d+氯吡格雷75mg/d，术前3d开始服用，双抗治疗延续至术后9个月，9个月后改为单用阿司匹林mg/d。Vajda等报道的多中心前瞻性研究中纳入95例接受药物涂层支架置入术的颅内动脉粥样硬化性狭窄（处）的患者，支架药物涂层均为紫杉醇。临床和影像随访78处经支架治疗的病变，平均随访16.1个月，无症状性狭窄复发3处（3.8%），1例（0.9%）在术后3个月发生晚期支架内血栓形成。抗血小板用药方案采用术前至少1d顿服负荷量阿司匹林mg+氯吡格雷mg；术中静脉给予0U肝素和mg阿司匹林；术后阿司匹林mg/d+氯吡格雷75mg/d至少1年，1年后改为单用阿司匹林mg/d治疗。总结国内外指南及研究表明，阿司匹林、氯吡格雷是EVT治疗中的基石性抗血小板药物，但针对不同方式的EVT，具体抗血小板治疗方案有所不同。关于EVT治疗中的抗血小板治疗方案，尽管直接证据相对有限，但可为临床医师提供一些参考。未来尚需更多针对抗血小板治疗在EVT中应用的高质量临床试验，以进一步探索最佳的抗血小板治疗策略。
来源中国卒中杂志排版
丁慧鑫审校
董晓慧
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