莫煜楠李莉翻译刘志勇校对
摘要
谵妄是重症患者常见的器官功能障碍，与增加并发症发生率的独立危险因素。在过去的十年里，关于住院病人，包括危重病人谵妄的研究呈指数级增长。这些研究强调，需要更好地理解谵妄的机制，最终促进谵妄的预防和治疗研究。在这篇应邀的循证论文中，来自重症医学、精神病学、儿科、麻醉学、老年病学、外科、神经学、护理学、药剂学和神经科学领域的临床医生和研究人员组成了一个跨专业的多国小组，试图解决五个问题：(1)目前ICU谵妄的标准治疗是什么?(2)最近谵妄的研究和护理有哪些主要进展?(3)最近的研究挑战了哪些常见的谵妄信念?(4)谵妄研究尚存在哪些不确定性?(5)未来10年，关于谵妄最热门的研究领域/试验有哪些?在此，我们简要回顾谵妄的流行病学，研讨有谵妄风险或已有谵妄的重症患者的最佳管理实践、谵妄机制的最新进展以及空白领域、研究前景和障碍，以促进谵妄的综合研究议程。
关键词：谵妄，研究议程，认知障碍
简介：谵妄流行病学
定义
谵妄是由精神疾病诊断和统计手册(DSM-5)定义的急性脑功能障碍的表现，指短时间内出现的注意力和意识的波动、紊乱，并伴随着认知的变化。不能完全用已有的或共存的神经认知障碍/损伤性疾病来解释(虽然它可以叠加在原发性认知障碍/脑损伤上)，有证据表明，这种紊乱是由医疗条件、中*物质、药物使用或多种病因造成的直接生理后果引起的(图1)。
患病率
危重病人的谵妄发生率从20%到40%不等，而机械通气(MV)患者的发生率更高，为60-80%。ICU患者中存在相当比例的安静型谵妄，这一类型比躁动型谵妄的预后更差。
谵妄和预后
谵妄是导致重症患者机械通气（MV）和ICU住院时间延长、花费增加的一个强有力的独立预测因子，谵妄每增加一天，导致死亡风险增加10%。很难确定谵妄对死亡率增加的贡献程度(谵妄是否导致死亡率增加)，仍需进一步研究。此外，谵妄是重症监护病房(ICU)后数月至数年认知能力下降的一个强有力的预测因子，并与患者无法恢复生活质量或就业有关。
谵妄的病因有很大的异质性，因此可能有不同的表型(脓*症相关谵妄、镇静相关谵妄等)。然而，很少有研究表明不同病因表型的结局是否不同。不论病因为何，将所有谵妄归并在一起有助于我们了解谵妄相关的患病率、危险因素和预后，并提高对谵妄的认识，简化监测和管理程序的实施。只有这样，我们才能基于病理生理学和预后描述谵妄的病因，从而量身定制治疗方案，促进该领域的进一步发展。
谵妄的危险因素
谵妄危险因素可分为易患因素(如年龄、合并症)和医院相关的诱发因素(如急性疾病和治疗相关)。易感因素增加的患者，即使诱发因素最小，仍易发生谵妄，反之亦然。在许多已知的谵妄危险因素中，精神活性药物(特别是苯二氮卓类药物)的使用、药物引起的昏迷、睡眠改变、代谢紊乱和脓*症是常见的，临床医生在制定谵妄的预防和治疗策略时应注意潜在的可改变因素。
目前谵妄的标准治疗是什么?
目前缺乏可行的诊断谵妄的的生物标志物或影像学标准，使得谵妄不能像心脏、肾脏和呼吸功能障碍那样，作为一种主要的器官功能障碍下诊断。然而，不能忽视谵妄带来的不良结局。
评估工具
如果临床医生不使用经过验证的谵妄量表对患者进行筛查，谵妄常常会被忽视。基于心理测量特性，重症医学协会(SCCM)镇静、镇痛和谵妄(PAD)指南建议使用镇静量表评估觉醒水平，并使用经过验证的ICU患者意识模糊评估单(CAM-ICU)或重症患者谵妄筛查清单(ICDSC)来评估谵妄。CAM-ICU的所有四个部分都以注意力不集中为基础，完成评估的时间通常不到2分钟。相比之下，ICDSC评估包括八个部分，集中评估谵妄的四种症状(包括注意力不集中)，以及当前和之前的护理轮班中四种或四种以上与谵妄一致的阳性症状。使用这些经过验证的工具监测谵妄的重要性远远超过了它们之间的细微差别；选择哪一项工具应根据临床医生的喜好。
谵妄的预防和管理
既往文献已经提出了旨在减少ICU获得性谵妄的多元的、循证的集束策略。例如，使用ABCDEF集束策略(表1)可以降低谵妄发生率，缩短机械通气时间，最近的一项大型应用研究显示了额外的生存益处。这些都是前瞻性／回顾性和观察行的研究，因此需要谨慎地解释结果。早期舒适化，使用镇痛，最小化镇静和最大化人文关怀(eCASH)的集束策略是一个相对较新的概念，还有待临床实践的检验(图2)。
关于谵妄的药物治疗，SCCM指南建议：MV患者，使用短效药物(如异丙酚和右美托咪定)优于苯二氮类药物，右美托咪定可能改善谵妄结局。早期活动和加速康复可以缩短机械通气的时间，降低谵妄发生率和/或促进谵妄的缓解。
虽然预防是针对谵妄最佳的策略，但有效的治疗仍然至关重要。寻找并控制谵妄的危险因素，如脓*症、疼痛、低灌注、高热、致谵妄药物和电解质失衡，是管理谵妄患者，尤其是那些安静型谵妄患者最重要和最基本的方法。此外，重要的是要去除所有安静型谵妄患者的恐怖性幻觉/妄想。只有非常有限的数据支持传统的抗精神病药物如氟哌啶醇，或非典型抗精神病药物如奥氮平，奎硫平，齐拉西酮，在预防或治疗谵妄中的作用。对于MV和未插管的患者，右美托咪定与躁动型谵妄的消退有关。
谵妄研究和照护最新的主要进展是什么?
急性脑功能障碍动物模型的建立，谵妄筛查能力的提高，以及谵妄网络的建立，在促进谵妄的研究和推广方面发挥了重要作用。
急性脑功能障碍的实验模型
盲肠结扎穿刺术诱导小鼠腹膜炎是研究急性和长期脑功能障碍最常用的动物模型，与脓*症患者的观察结果相近。这种脑功能障碍模型包括行为改变，如抑制自发活动和改变逃跑反射，可以定量评分。然而，任何真正的认知功能障碍都隐藏在严重的疾病表现中，还可能被掩盖了(由边缘、神经内分泌和自主神经系统引起的适应性生理反应)；因此，大多数关于脓*症的认知研究都是指疾病高峰过后的功能障碍。现在有几种经过验证的测试用于评估动物模型中脓*症后仍然存在的心理和认知功能损害，以客观评估特定大脑结构或网络的功能。在被研究的动物模型中，也存在长期的情感和认知改变的证据。
在疾病高峰期，诸如葡萄糖代谢
在疾病高峰期，诸如葡萄糖代谢(正电子发射断层摄影法测定氟脱氧葡萄糖)、脑电图、脑磁共振成像或光谱学等测量方法可能提供更多的信息，因此有必要建立急性脑功能障碍动物模型中这些方法的诊断标准。另一种方法是在神经退行性变和衰老模型中，检测在脑损伤的背景下由脂多糖诱导的轻度炎症反应。这些研究在产生了与谵妄相关的急性发作、波动和短暂的认知功能障碍。
监测易感人群的谵妄
谵妄的漏诊非常严重，并存在一些错误的见解，例如无法评估儿童或伴有认知障碍/痴呆的高龄老人，或神经损伤患者是否存在谵妄。这些见解最近受到了挑战。
儿童
大约40%的儿童和50%的婴幼儿在ICU经历过谵妄。儿童CAM-ICU量表(pCAM-ICU)具有99%的特异性和83%的敏感性，学龄前CAM-ICU(psCAM-ICU)特异性为91%而敏感性为75%，适用于18岁下至6个月的儿童，具有里程碑的意义。类似地，康奈尔儿童谵妄评估(CAPD)通过观察婴儿和儿童中的行为评分，能够有效的诊断谵妄，其特异性为79%，敏感性为94%。
神经受损患者
目前有关于谵妄监测及其对原发性神经损伤危重患者预后的价值的新数据，其中使用了CAM-ICU和ICDSC。一般来说，我们需要考虑的是谵妄——一种由于细胞和神经递质异常而发生的“微弥漫性”损伤——可以发生在“大灶性”原发性神经损伤之上，如卒中或创伤性脑损伤。需要评估和记录新的基线神经功能，任何神经功能的变化或波动都需要在原发性脑损伤或其演变的背景下考虑。鉴别诊断应考虑谵妄，因为叠加在原发性神经损伤上发生的谵妄可能预示着更糟的结局。
认知受损患者
轻度认知障碍的危重病人有谵妄的危险，痴呆患者也可能合并谵妄（DSD）。在ICU中，痴呆患者的谵妄评估的前提是准确评估觉醒水平。考虑到目前评估DSD工具有限，仍然有必要使用CAMICU和ICDSC等标准工具筛查DSD患者。
创建谵妄网络和宣传倡议
美国老年医学协会和SCCM等专业协会已经提供了指导方针来帮助他们的成员处理谵妄。三大国际跨学科谵妄学会——欧洲谵妄协会、美国谵妄协会和澳大利亚谵妄协会——为科研合作和知识转化提供了平台，最近成立了一个名为iDelirium的全球工作小组，旨在全球范围内共同推进针对谵妄的公共卫生工作。
ICULiberationCollaborative是一项倡议，医院与领先的国家级专家团队的合作，实施基于证据的集束化医疗服务(如ABCDEF集束)，加强团队合作，并与美国各地的其他机构建立伙伴关系。最后，全美谵妄调查网络(NIDUS)最近得到了美国国家老龄化研究所(NationalInstituteofAging)的资助，以促进协作，加速谵妄的科学研究。
最近的研究挑战了哪些共同的信念?
在过去15年，ICU谵妄相关的研究有了显著增长，从本世纪初的每年约10篇文章增加到-年的每年约篇文章。
谵妄是一种表象，还是与诸如死亡率和长期认知障碍等重要结局有因果关系?
谵妄可能导致死亡风险增加两到三倍。最近的一项研究，调整了谵妄发生前的疾病严重程度后，发现谵妄与死亡率没有因果关系。这些发现并没有低估谵妄导致的有害影响，而是提高了对关联和因果关系之间差异的认识。因果关系的标准要求关联强度、一致性、时间性、生物梯度、合理性，实验应该表明降低谵妄的发生率会降低不良结局的发生。目前的研究并不支持谵妄与所有认知障碍或死亡率之间的因果关系。例如，谵妄独立且持续地与认知障碍相关，但存在生物梯度，而且这是合理的，因为短暂的全身炎症(表现为谵妄)可能导致长期的神经炎症。相比之下，谵妄并不总是先于认知障碍，也没有随机临床试验(RCT)表明治愈谵妄可以改善长期认知功能障碍。
什么是快速可逆镇静相关谵妄?
意识水平是谵妄评估的重要组成部分，镇静药物的作用可混淆谵妄的评估。在病人接受镇静治疗时评估谵妄，诊断率可能会高出10-15%。这就提出了一个问题：镇静相关的谵妄是否有不同的预后影响?最近一项对例接受持续镇静治疗的MV患者的评估显示，在镇静治疗时处于谵妄状态的患者中，只有12%的患者在镇静中断后2小时内，谵妄状态迅速缓解。这一小部分存在快速可逆的镇静相关谵妄的患者，其结局与从未发生谵妄的患者相似，而停止镇静后谵妄持续超过2小时的患者临床结局更差。本研究建议，临床医生应尽可能在患者服用最少镇静剂的情况下，集中精力进行谵妄筛查，但不应忽视患者在镇静状态下苏醒时的阳性谵妄评估，因为在大多数患者中，在停止镇静后仍持续存在谵妄。
抗精神病药物在谵妄中的作用是什么?
超过10%的ICU病人服用抗精神病药物，通常是为了减少躁动。小型随机研究评估了抗精神病药物在减少MV成人谵妄中的作用。在这些研究中，只有一项对36名患者的研究显示与安慰剂相比，喹硫平降低了谵妄的发生。每项研究都存在重要的局限性。
如果不存在危险的躁动，就没有理由使用抗精神病药物，因为这些药物有副作用。其他可能引起谵妄的原因，如疼痛或药物戒断也应加以考虑。抗精神病药物不应用于安静型谵妄，且很少使用至出ICU后。亦有研究提出用抗精神病药物治疗令人痛苦的症状，如幻觉和妄想，但没有证据支持他们在ICU病人的使用。
右美托咪定在躁动型谵妄中有作用吗?
右美托咪定已被证明可减少术后谵妄，与苯二氮卓类药物相比，右美托咪定可降低谵妄发生率和无昏迷或谵妄的天数。值得注意的是，在一些研究中，谵妄并不是主要结局。右美托咪定也被证明有助于非插管病人的躁动型谵妄。
最近，DahLIA试验特别评估了右美托咪定在重症已得到缓解，却因躁动无法脱离机械通气的患者中的作用。74例患者随机分为右美托咪定组和安慰剂组；接受右美托咪定治疗的患者7天内无呼吸机时程增加(中位.8小时vs..5小时)，谵妄的缓解速度加快(中位23.3小时vs.40.0小时)。
皮质类固醇或他汀类药物在谵妄中有作用吗?
两项大型研究表明，全身皮质激素增加了ICU谵妄的可能性。随后一项针对外科ICU患者的单中心观察性研究反驳了这一发现。最近在心脏外科使用地塞米松(DECS)试验中进行的一项单中心亚组随机研究显示，使用地塞米松或安慰剂的ICU患者的谵妄结局没有差异。最近的一项对照研究发现，在脓*症患者中使用氢化可的松可使谵妄的发生率降低一半。综上所述，这些研究表明，以糖皮质激素为主要作用的皮质激素既不是谵妄的主要危险因素，也不会降低其发生率或缩短持续时间，但以矿物质激素为主要做用的皮质激素可能减少谵妄发生率。
在危重病人的观察研究中，使用他汀类药物与ICU谵妄的减少有关，尤其是在脓*症早期。
在该研究中，停用以前使用的他汀类药物与谵妄增加有关。近期对危重患者早期应用辛伐他汀与安慰剂治疗的RCT模型显示，谵妄或昏迷结局无差异。同样，近期他汀类－AKI－心脏手术RCT研究中，围手术期给予高剂量阿托伐他汀治疗组的谵妄结局无差异，ARDS患者的辅助研究也显示随机给药的患者谵妄发生率与安慰剂组无差异。
患者是否应该使用胆碱酯酶抑制剂来减少谵妄的持续时间?
胆碱能神经传递受损被认为是谵妄的病理生理机制，使胆碱酯酶抑制剂成为提高乙酰胆碱水平的一个有吸引力的治疗选择。最近的RCT将谵妄的危重病人分为两组，一组服用卡巴拉汀而另一组服用氟哌丁苯的辅助药物作为安慰剂，由于卡巴拉汀组(22%)的死亡率高于安慰剂组(8%)，且中位谵妄持续时间更长(5天vs3天)，该试验不得不提前终止。考虑到这些安全问题，SCCMPAD指南强烈建议不要使用胆碱酯酶抑制剂来治疗或预防谵妄。
是否应该一直给有酒精戒断风险或症状的病人应用苯二氮卓类药物?
酒精滥用(AUD)是美国和世界范围内最严重的药物滥用问题，据报道，住院患者中有20%至50%的人存在酒精滥用。许多酒精依赖患者会出现不复杂的酒精戒断症状(AWS)，但只有20%需要药物干预；苯二氮卓类药物经常是治疗的主要药物。客观工具的使用现在只允许针对那些有复杂AWS风险的患者，采用预防性管理策略。最近提出了由α-2激动剂(即右美托咪定，胍法辛，氯压定)组成的旨在降低苯二氮卓类使用剂量的药物方案，该方案处理与AWS有关的肾上腺素能风暴和/或主要作为谷氨酸调节剂来安全有效管理AWS的各种抗惊厥药物(如加巴喷丁、卡马西平、丙戊酸)，但需要在更大规模的研究中进行评估。
还有哪些不确定/有待完成的工作?
观察结局的一致性/确认主要主要结局
为实现研究信息量的最大化，并能比较不同研究中相似干预措施对相似人群的影响，应选择、定义和测量结局的改变。因此，提出了核心指标集(COS)，通过严格的程序达成观察终点的共识，应考虑到关键利益相关者，在所有具体而明确的感兴趣的领域(可能是基于一种疾病，条件，或干预)都应该以患者结局为基石。COS应该尽量小，以减少参与者的负担，控制研究成本，并鼓励研究人员采用；也应该足够大，以获取对未来决策有用的结局。
改进谵妄研究中的统计方法
评估ICU中减少谵妄的干预措施是否有效极具挑战性(1)谵妄状态随时间变化，(2)当患者处于昏迷状态时，无法评估谵妄，(3)出ICU院的谵妄评估往往不继续，使得不能完整评估谵妄的持续时间，(4)死亡率是谵妄评估的竞争事件。有时综合评估谵妄状态和死亡率，即无谵妄日。然而，使用无谵妄日并不能完全解决昏迷因素的混淆，因而一些研究中使用谵妄/无昏迷日比值。最近，提出了联合模型，通过连接两个生存模型来解决这些问题：一个是复发的日常谵妄状态，另一个是终止事件(如ICU出院或死亡)。这种方法(在最近的重症监护谵妄研究中使用)得出干预组与对照组谵妄的危险比(HR)，HR1被解释为较低的谵妄日常危险，意味着在有谵妄危险的天数中，平均谵妄持续时间较短(如患者存活期间，在重症监护病房中，非昏迷时)。
术语标准化:谵妄与脑病、意识在谵妄诊断中的作用、觉醒水平和谵妄(无法检测的患者?)
虽然DSM-5对谵妄的定义被广泛应用于临床和研究领域，但它并不是所有医学领域的一致性定义。在经典的神经学文献中，谵妄属于急性精神错乱状态的广义范畴，虽然包括主要的躁动型谵妄亚型，但不包括安静型谵妄。术语“脑病”经常被用来描述一系列的精神状态，包括已确定主要病因时的安静型谵妄。考虑到谵妄通常是多因素的，这个惯例可能是还原论者，导致高估了可逆的病因。即使在精神病学领域，也缺乏共识的定义，这一点可以从DSM谵妄标准的演变中得到证明。例如，DSM-IV-TR标准要求必须存在意识障碍，而在最新的DSM-5中，这个标准被改为注意力和意识的紊乱。一个特别的例子是关于谵妄是否可以在觉醒严重减弱的状态下被诊断出来的争论，DSM-5明确认为不能。觉醒水平是一个连续体，没有明确的证据表明严重觉醒障碍患者与轻度觉醒障碍患者存在差异。因此，如果排除了非昏迷状态，但不能表现出注意力不集中的不能交流患者，可能漏诊谵妄，这将对患者的安全以及临床和研究工作的结果产生负面影响。
睡眠和谵妄
睡眠-觉醒节律紊乱通常发生在谵妄期间，但尚不清楚这是谵妄的原因，还是谵妄的早期征兆，或两者兼有。一项针对多层面睡眠促进干预的前后研究发现，尽管自我报告的睡眠评分没有提高，但谵妄和昏迷的几率降低了50%。因此，目前还不清楚昏迷的减少是否源于睡眠的改善。
褪黑激素在睡眠-觉醒周期中起着重要作用。在一项包括67例因严重医疗问题住院的患者的RCT研究中，结果显示与安慰剂相比，口服褪黑素受体激动剂雷美替胺组的谵妄发生率较低。
α-2激动剂，如右美托咪定，可以促进睡眠，最近的研究表明，在ICU病人中使用这种药物是有益的。睡眠和谵妄之间的双向关系仍需进一步了解。
谵妄时的脑电图
目前假定，但没有得到广泛的研究证实：不同的谵妄病因亚型(如:*性代谢、感染性、术后)具有相同的脑电图(EEG)特征。谵妄时的脑电图表现为背景活动的弥漫性减慢和频谱变异性的增加，并伴有周期性放电，如三相波和多态δ活动。在一些神志不清的病人，脑电图可能显示电图癫痫发作和周期性癫痫样放电。非惊厥性癫痫持续状态(NCSE)是癫痫持续状态的一种表现形式，可能临床上存在最小的癫痫发作活动，但脑电图上有其存在的证据。NCSE患者多伴有谵妄，在高危患者的鉴别诊断中应予以考虑。目前正在探索各种方法，以开发更敏感的谵妄监测与客观工具。一种很有前途的方法似乎是用有限数量的电极和自动处理简单的脑电图配准。
以家庭为中心的谵妄和人性化的重症监护
非药物干预，包括早期动员，是高度人性化的方法的例子，包括沟通和安慰，并在预防谵妄有效。尽管家属的陪伴显著提高了ICU患者对经历的定性描述，但尚未有RCTs（随机对照试验）评估家属陪伴在改变ICU谵妄过程或重症后病情发展中的潜在作用。同样，谵妄对患者、照护者和家庭的影响也需要更好地研究。
实践科学在快速将谵妄研究转化为实践中的作用
目前，基于循证医学的研究发现转化为临床治疗和医疗服务的周期长，效率低下且成本高昂。实践科学是一门以行动为导向的学科，旨在开发工具、过程和策略，以便在本地医疗环境中快速实现基于证据的、可持续的和可伸缩的医疗解决方案。实践科学家将医疗系统视为一个复杂的自适应网络，其中包含大量以动态和非线性方式交互的半自治代理。这种复杂的交互以有限的集中控制指导不断出现的新行为。应该利用实践科学的原则和工具，建立一个由脑研究中心、倡导团体和临床服务组成的地方联盟。医院和门诊建立脑保健服务热线，使用标准化的数据收集(最好利用信息技术)，首先服务于临床操作、质量和安全任务，然后是研究，并应导致特定于谵妄的决策支持工具。最后，谵妄研究者需要在有限的资源环境中创新，将未来的解决方案纳入他们的发展需求；考虑他们的解决方案在人口健康管理支付模型中的价值。
在未来
在未来10年内，哪些领域/试验是最重要的?
1.开发和验证筛查/诊断危重病人谵妄的客观工具，例如脑电图、计算机应用程序
2.了解谵妄的病理生理学及其与长期认知能力下降的关系
3.开发新的模型来改善谵妄表型
4.了解谵妄对预后的可归因风险；超越因果推理的关联
5.阐明谵妄的生物标志物并纳入预测模型
6.ICU患者需要的大型随机对照试验:
(a)抗精神病药物治疗谵妄的安全性和有效性以及长期疗效
(b)睡眠优化(非药物或药物)对谵妄和长期预后的安全性和有效性
(c)认知和体育训练对谵妄的安全性和有效性以及长期预后
(d)替代镇静模式(右美托咪定、氯压定、丙泊酚、全身麻醉药)对谵妄和长期疗效的安全性和有效性
(e)ICU人性化管理的作用，特别是家庭参与和其他非药物干预(例如，约束)对谵妄和患者及家庭长期结果的作用
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