刘开远 魏文兴 马泽华 孙宝航行闻大翔
，上海交通大医院重症监护科（刘开远、魏文兴、马泽华、孙宝航行、闻大翔）
国际麻醉学与复苏杂志,,39(08):-.
DOI：10./cma.j.issn.-..08.
基金项目
上海市浦东新区卫生和计划生育委员会科技发展专项基金（PW2E-1）
REVIEWARTICLES
谵妄是老年住院患者常见的一种复杂的神经精神综合征，它与患者病死率上升、认知功能下降及住院时间延长有关。通过多种预防方法，包括药物预防及非药物预防，可能会有效减少谵妄的发生率及谵妄时长。
1 谵妄的流行病学及其危害
谵妄是一种急性发作的、波动性的意识障碍伴认知功能改变，且不能归因于以前存在的精神障碍或药物诱发状态的综合征。根据第5版诊断与精神障碍诊断与统计手册（DSM-5）显示，谵妄属于神经认知障碍的一个类别，包括注意力和意识呈波动性低于基线，并伴随认知障碍（定向力、记忆力、语言功能等）。在DSM-5中，谵妄在认知特征方面被更加限制地定义，并且在以往标准中隐含的觉醒因素水平已被移除。
谵妄是老年住院患者的一种严重且常见的并发症，有11%~50%的术后患者会发生谵妄，且患病率随年龄增长而升高。ICU中谵妄的发病率为19%~87%，其中机械通气患者为60％~80％。接受心胸外科手术的患者中有14％~42％在住院期间至少发生一次谵妄。
谵妄可引起死亡，它与老年患者术后病死率的上升有很大关系。重症肺炎在ICU发病率高，病死率高，而谵妄已确定为重症肺炎住院患者的不良预后预测因素之一，住院期间一次及以上的谵妄可能会使老年肺炎患者院内死亡风险增加5倍以上。有研究发现，ICU患者谵妄的严重程度可能与出院时的认知功能损害有关。在79名入组患者中，50例在ICU住院期间发生谵妄（发生率63.3%），而谵妄患者认知功能损害的发生率（28.0%）比非谵妄患者认知功能损害的发生率（3.4%）更高。一项队列研究显示，谵妄是严重肺部感染住院患者一年病死率的独立预测因子。一旦患者年龄达到65岁，年龄每增加1岁谵妄危险性就升高2%，而痴呆会增加发生谵妄的危险。因此，关于预防谵妄方面的研究显得尤为重要。
2 谵妄的影响因素
结合病史、体格检查及实验室检查的证据发现，谵妄是由一种普遍身体状态、麻醉药物、药物使用或由多种原因导致的直接生理后果。
2.1 麻醉方式
一项关于全身麻醉和脊髓麻醉在老年人髋关节术后谵妄发生率的研究显示，例平均年龄为81.6岁的患者中，28％为男性，例（53％）为全身麻醉，其余为脊髓麻醉，平均住院时间为18d。在例患者（54％）出现谵妄的患者中，全身麻醉88例，脊髓麻醉84例（P=0.15）。这说明全身麻醉和脊髓麻醉对老年人髋关节术后谵妄发生率的影响差异无统计学意义。同样一项关于不同的麻醉方式（全身麻醉和局部麻醉）对术后谵妄和术后认知功能障碍的影响的Meta分析表明，术后谵妄以及术后认知功能障碍的发生与麻醉方式无关。
2.2 麻醉深度
监测麻醉深度减少了术后谵妄的发生率，但不能降低术后认知功能紊乱。在一项共例至少持续60min全身麻醉下手术的60岁以上患者参与的随机试验显示，使用BIS指导麻醉的一组谵妄发生率（16.7%）比不使用BIS的对照组（21.4%）更低。在多元分析中，深度麻醉（BIS=20）是术后谵妄的独立预测因素，但BIS监测不能改变术后认知功能损害的发生率。另一项研究表明，BIS引导下麻醉可减少麻醉暴露，并降低手术后3个月的术后认知功能障碍风险。一项研究将例的老年患者分成两组，BIS引导麻醉使丙泊酚使用减少21％，挥发性麻醉剂减少30％，与常规护理组（15.6％）相比，BIS组谵妄发生率（24.1％）更低；尽管术后1周两组认知功能相近，但BIS组患者3个月的术后认知功能障碍发生率（10.2％）显著低于常规护理组（14.7％）。有研究提示对于每例接受大手术的老年患者，调整BIS值在40~60可预防23例患者术后认知功能障碍和83例患者谵妄的发生。
2.3 麻醉药物
谵妄可能由麻醉期间的血液动力学异常引起，其出现的主要作用是降低脑灌注压，特别可能发生于潜在的颅内高压患者。麻醉药对颅内压的影响不同，因此即使没有全身低血压，这些患者也可能发生脑灌注不足。在一项双盲前瞻性实验中，与静脉内七氟醚麻醉的谵妄发生率（26.7%）相比，异丙酚引发老年患者术后谵妄的发生率（6.9%）更低，这可能是由于异丙酚起效时间更快、副作用更少造成的。一项关于在不同麻醉药物期间脑灌注压降低对老年人腹部大手术后谵妄发生率影响的研究表明，在例（中位数69岁）进行择期腹部大手术的患者中，谵妄发生率为11％，持续3d。其中七氟醚麻醉的患者谵妄发生率较高，并且这些患者的脑灌注压降低发生率更高。此研究表明以七氟醚为基础的麻醉可增高老年人腹部大手术后谵妄发生率。此外，一项样本量的PACU谵妄研究表明，总体围手术期阿片样物质给药（芬太尼当量）与PACU期间的谵妄症状独立相关。
2.4 其他因素
谵妄大多数发生在入ICU5d以内的患者。在一个谵妄发生率为22.2%，样本量为例的老年术后ICU群体中，运用二元回归总结出7个独立易感因素：年龄、身体状况、疾病严重程度、肺炎、认知功能损害、抑郁或卒中病史。额外用药数目、换床、身体约束、睡眠剥夺、导尿管的使用、机械通气是独立诱因。多元回归分析表示，卒中史、多次换床及身体约束是有意义的因素。
3 谵妄的预防
研究显示对于入ICU前7d的急性期患者应用谵妄的预防措施可以降低这7d的病死率，但仅限于前7d的特定患者群体，而对于入ICU30d的患者无明显效果。在年龄50岁的外科ICU患者中，通过患者及家属教育、药物性方案以及非药物性睡眠增强方案，可缩短患者的谵妄病程，改善疼痛和镇静，缩短机械通气时间。
3.1 药物预防
一旦谵妄确诊，药物干预的疗效甚微。但是，近年来预防性药物的使用逐渐成为研究热点，一项有关氟哌啶醇的大型随机对照实验显示，在进行急性或选择性髋关节手术中，预防性给予1.5mg/d氟哌啶醇及老年科会诊并不能降低谵妄的发生率，但是谵妄的严重程度及发病天数有所减少。恰好相反的是，一项关于老年人全膝关节或髋关节置换术的随机对照试验显示，那些围手术期使用奥氮平5mg/d的患者术后谵妄发生率明显降低，而一旦谵妄发生，则持续时间更长并且更加严重。所以，这些关于药物预防的研究就显得很有必要。
3.1.1 氟哌啶醇
抗精神病药是目前谵妄药物治疗的主要组成部分，主要通过阻断多巴胺来发挥药理作用，与多巴胺过量/乙酰胆碱缺乏假说相关。氟哌啶醇的α-1受体阻断机制有神经保护作用，能帮助减少因谵妄缺氧导致的神经系统损害。氟哌啶醇在治疗谵妄方面已经有几十年的使用时间，它的安全性很好，但是，大多数情况下都是根据临床经验调整剂量。它是选择性D2受体阻断剂，因此可以对抗脑中的抗胆碱能及多巴胺的过度活动，但也正是因为如此，氟哌啶醇的副作用有静坐不能和锥体外系症状；它也可能导致矫正QT间期（QTc）延长。其药效主要是控制症状，减轻躁动和焦虑。它能快速起效，且不产生代谢活性物质，不需要因器官功能衰竭的剂量调整，有最小的镇静、低血压和自主神经效应方面的副作用。
有研究显示，将例谵妄危险性≥50%或有酗酒或痴呆病史的入组（病例组），给予氟哌啶醇1mg/8h，12个月后，与例历史对照组（未经过氟哌啶醇预防性处理）进行对比，病例组谵妄发生率更低，无谵妄天数更多，28d死亡的危险率为80%。氟哌啶醇的有益效果在谵妄风险最高的患者中最为明显。此外，预防性使用氟哌啶醇可降低ICU再入率和意外拔管率。此研究表明，使用低剂量氟哌啶醇在谵妄高风险的危重患者中的预防性治疗可能获得有益的效果。而在活动过多型谵妄老年住院患者的治疗中，大于推荐剂量的氟哌啶醇常常被使用，在老年谵妄患者中，过多的剂量并不能有效减少谵妄的发病持续时间，与大剂量相比，小剂量的氟哌啶醇药效相近且更加安全。
Atalan等研究表明，与氟哌啶醇相比，吗啡治疗的第2、第3小时的Richmond躁动-镇静量表（RichmondAgitation-SedationScale，RASS）评分更低，并且在治疗的第2小时期间，吗啡组（63.0%）比氟哌啶醇组（30.8%）的目标RASS评分内的患者数量更多。而与吗啡组（1人）相比，氟哌啶醇组（8人）需要添加镇静剂的患者数量明显增多；在治疗过程中，吗啡组比氟哌啶醇组回答问题的速度更快。因此吗啡被发现是一种可以替代氟哌啶醇用于治疗心脏手术后活动增多型谵妄的药物。
3.1.2 非典型抗精神病药
与典型抗精神病药相比，非典型抗精神病药锥体外系症状发生率更低、QTc间期延长减少、副作用更少，与氟哌啶醇有相似的疗效，其在谵妄治疗中的使用越来越多，但其存在QTc间期延长、心律失常伴随代谢紊乱的风险。氟哌啶醇、利培酮、阿立哌唑和奥氮平的疗效相近，在副作用方面，锥体外系症状最常见于氟哌啶醇，镇静最常见于奥氮平。由于氯氮平可导致粒细胞缺乏，此处仅讨论奥氮平、利培酮、喹硫平和齐拉西酮。
Larsen等研究表明，在例≥65岁行选择性膝或髋关节置换术的患者中，例患者在术前及术后随机口服5mg奥氮平或安慰剂，结果表明，无论是膝关节还是髋关节置换术的患者，奥氮平组的谵妄发生率明显低于对照组。但是，奥氮平组的谵妄时间更长且更加严重。手术前后口服奥氮平10mg与安慰剂相比，谵妄发生率显著降低。这些研究结果表明奥氮平预防术后谵妄可能是一个有效的方式。
有研究评估纳洛酮联合奥氮平治疗老年谵妄患者的临床疗效，在72例老年谵妄患者中，对照组患者给予奥氮平治疗，实验组患者给予纳洛酮联合奥氮平治疗，比较两组患者的临床治疗效果及副作用发生率后发现：实验组患者治疗总有效率明显高于对照组，且两组患者的副作用发生率比较差异无统计学意义，即纳洛酮联合奥氮平治疗老年谵妄患者的临床疗效优于单纯奥氮平。
Girard等将例ICU术后机械通气患者随机分为3组，患者随机接受氟哌啶醇、齐拉西酮或安慰剂，主要结果是患者在无谵妄或昏迷条件下的存活天数；基线特征在3组中都是相似的。在21d的研究期间，3组患者无谵妄或昏迷的天数相近，无呼吸机天数、住院时间和病死率差异也无统计学意义。
喹硫平主要用于谵妄的治疗，Michaud等研究表明，样本量为例在ICU3d期间的活动减少型谵妄患者，52例接受喹硫平治疗，61例不接受喹硫平治疗。结果表明，与单用标准治疗相比，喹硫平可以安全地治疗活动减少型谵妄患者，谵妄持续时间更短，拔管时间更优。
Kim等研究表明，利培酮和奥氮平在减轻谵妄症状方面有相同的效应，但是老年人对利培酮的反应更差。
3.1.3 右美托咪定
右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺素受体激动剂，能够抗焦虑、镇静及在最小的呼吸抑制下适度镇痛。与以往的镇静剂相比，右美托咪定不作用于γ-氨基丁酸受体，它缺乏抗胆碱能活性，能促进自然睡眠模式。这些药理特征可以解释右美托咪定的可能的抗谵妄作用。右美托咪定可以避免深度镇静和苯二氮类药物的使用，而这两者都增加了谵妄的发生风险。其副作用为心动过缓及低血压。
对于心脏手术，在一项单盲、前瞻性、随机对照实验中，大于60岁进行心脏手术的患者分别根据计算机分组随机给予右美托咪定或异丙酚。结果表明，右美托咪定组与异丙酚组比较，谵妄发生率小，谵妄分别发生在术后第2天及术后第1天，持续时间分别为2d及3d。这些结果表明，与异丙酚相比，右美托咪定镇静用于心脏手术后老年患者的术后谵妄发生率降低、发作延迟和持续时间缩短。
对于非心脏手术，根据Su等的研究显示，在一项随机、双盲、安慰剂对照实验中对65岁以上非心脏手术后进入ICU的老年患者1∶1随机分配，一组（例）静脉内注入右美托咪定，另一组（例）静脉注入普通盐水，结果表明，右美托咪定组（9%）术后谵妄发生率显著低于对照组（23%）。就安全方面来说，对照组（18%）的高血压发病率显著低于右美托咪定组（10%）。所以对于65岁以上非心脏手术后进入ICU的老年患者，预防性给予低剂量的右美托咪定能有效降低术后7d的谵妄发病率，这种方法是安全、有效的。一项样本量为的老年非心脏大手术研究证明，右美托咪定可以降低老年非心脏大手术患者苏醒期谵妄及术后谵妄的发生率，且发生苏醒期谵妄的老年患者更易发生术后谵妄。
3.1.4 褪黑素及褪黑素受体激动剂
褪黑素（N-乙酰基-5-甲氧基色胺）是由松果体在夜里产生的内源性激素，它被认为在调节昼夜节律和维持睡眠觉醒周期方面发挥重要的作用。有假设认为，在老年谵妄患者中，褪黑素分泌会延迟或降低。在一项研究中，ICU对照组患者存在睡眠障碍，谵妄病例组患者快速动眼睡眠期缺失较非谵妄患者明显，且ICU患者褪黑素分泌均失去正常昼低夜高的节律性变化，谵妄患者褪黑素峰值移至日间出现。关于褪黑素及雷美替胺在老年人谵妄预防方面应用的研究很少，而褪黑素有可能在谵妄的预防和处理方面起到一定的作用，并且它们的耐受性也很好。
一项在ICU进行的多中心、评估者盲、随机对照试验显示，样本为65~89岁的老年ICU患者每晚预防性使用雷美替胺（8mg/d，33例），对照组使用安慰剂（34例），共使用7d，雷美替胺组谵妄发生率（3%）明显低于对照组（32%），即使危险因素被控制，雷美替胺仍显示出低发病率，这表明夜间应用雷美替胺可能能够预防老年ICU患者的谵妄，褪黑素神经递质可能在谵妄的病理机制中起到一定的作用。而在一项多中心、双盲、随机对照试验中，共例急性髋关节手术的大于65岁患者在入院后24h内开始，连续5d接受褪黑素3mg（褪黑素组例）或安慰剂（对照组例）治疗。其中例（63.0％）患者入院前住在家中，例（55.6％）有认知障碍。结果显示，褪黑素组（29.6％）与对照组（25.5％）入院后8d内的谵妄发生率差异无统计学意义。但褪黑素组患者谵妄持续时间较短，谵妄时间≥2d的比例在褪黑素组（26％）中显著低于对照组（47％）。即在这些接受髋部骨折急诊手术治疗的老年人群中，用褪黑激素治疗并没有降低谵妄的发生率，但能有效缩短谵妄持续时间。
3.2 非药物预防
药物预防必须与非药物预防相结合，比如每日自发唤醒试验和自主呼吸试验、早期活动（如觉醒、呼吸协调和分级锻炼）、重定向、护士教育、终止镇静、改善睡眠-觉醒周期、给予感觉刺激和音乐疗法。这些非药物预防非常重要，低风险、低投入、有益处，并且也有可能减少为治疗谵妄导致的抗精神病药物的滥用。而非药物预防存在最大的挑战就在于治疗方案的制定，目前大量的证据支持医疗团队的教育、认知刺激重定向以及尽早活动。ICU工作人员应该组建一个多学科小组来制定相应患者的非药物干预方案在相应单位的实施。
在医务人员的工作基础上，患者依从性在非药物多学科干预中起到一个非常重要的作用，在定向力、活动能力、治疗活动方案的运用以及复合依从性测量方面都有显著的分级效应。
Martinez等研究显示，在入组的例中高危谵妄患者中，家庭成员照顾组谵妄发生率（5.6%）显著低于对照组（13.3%）。主要由家庭成员完成对患者的教育、提供时钟和日历、避免感觉剥夺（必要时可提供眼镜、义齿和助听器）、房间里放置熟悉的物品（照片、靠垫和收音机）、由家属负责的患者重定向（目前的日期和时间，最近的事件）、延长访问时间（每天5h）。结果表明，在非药物预防方面，家属对危重谵妄患者的照料是有益的。
Patel等研究发现，通过降低环境噪声、减少光亮来减轻夜间对患者的干扰，可以改善睡眠并降低谵妄发生率。例ICU术后谵妄高危患者分两组，干预手段为降低环境噪声、减少光亮。结果显示，由干预导致的夜间睡眠苏醒次数减少、谵妄发生率降低、谵妄时长缩短。这说明通过降低环境噪声、减少光亮可以改善ICU术后谵妄高危患者的睡眠，降低谵妄发生率，减少谵妄发病时长。
4 结 论
谵妄是一种急性大脑功能紊乱这一观点已经得到认可。虽然目前没有明确的方案来预防谵妄，但抗精神病药物及右美托咪定在ICU预防老年术后谵妄的使用已经基本达到了共识，且安全、有效。虽然关于氟哌啶醇的研究很多，但没有最终高标准的科学方法来证明，多根据临床经验指导用药。非典型抗精神病药因其锥体外系反应减少而大受欢迎，然而它们使QTc延长、心律失常伴随代谢紊乱的风险不能保证完全比氟哌啶醇安全，并且需要有随机对照实验来证明典型和非典型抗精神病药物的疗效和安全性。右美托咪定疗效确切，但接受右美托咪定的患者应该密切随访是否发生心动过缓及低血压。褪黑素疗效尚需肯定，可尝试作为预防性药物在有谵妄风险的患者中使用。非药物预防经济、安全且方便，应坚持早期活动（如觉醒、呼吸协调和分级锻炼），保证患者充足睡眠等家庭照顾，但制定明确的方案仍是个难题，且疗效不如药物预防明显。
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