谵妄是一种急性的精神障碍性疾病，其特征是以急性波动性的意识改变为主，并伴有认知、注意力和行为能力的损害。其由各种不同的病因引起，包括医疗疾病、撤除某种药物或物质等。在精神疾病诊断与统计手册第五版定义中它有4条诊断标准，但诊断谵妄并不是4条标准都必须同时存在，尤其是发生在重症监护室(intensivecareunit，ICU)的谵妄的严重程度和表现差异较大时。许多研究者和临床医师用不同的词来描述发生在危重患者中的谵妄，如ICU精神病、ICU综合征、脑病和急性脑功能衰竭等。在ICU，谵妄的发生率为45%～87%，更有甚者为70%～87%。
ICU谵妄的发生与危重患者的预后相关，其可能导致患者机械通气时间、ICU停留时间和总住院时间延长，认知功能损害，病死率升高等。因此，如何降低谵妄的发生率变得十分重要。目前，谵妄的发生机制尚不明确，病理生理也呈高度异质性。研究认为，其可能与睡眠剥夺、麻醉前及麻醉中药物影响、大脑内某些*素及葡萄糖的代谢异常、脑内神经递质系统功能障碍、应激(脓*症、严重疾病)和免疫等引起的炎症反应有关。但以上理论均不能够独立存在，因为对于危重患者而言，它是多种危险因素共同作用的结果。
而这些(或部分)诱因可通过预防或治疗进行干预。研究证实，建立危险因素导向的谵妄预测模型有助于减少谵妄的发生。另有研究表明，预防ICU谵妄可以改善危重患者的预后。因此，预防ICU谵妄可能更加有效。现就预防ICU谵妄的临床研究进展予以综述。
1非药物性预防
1.1单一形式
非药物性预防ICU谵妄的策略包括早期活动、改善睡眠质量、音乐疗法等。在最初的预防谵妄研究中，这些单一形式的预防策略效果比较明显，同时也有助于临床工作的指导。然而对谵妄进行深入研究后发现，ICU谵妄是多因素作用的结果。所以，由于ICU患者疾病的复杂性，难以通过单一形式的措施来进行很好的预防。
1.2综合形式
近年来，随着集束化管理策略的推广，Ely等针对ICU谵妄建立了ABCDE集束化。其中，ABC—TheAwakeningandBreathingCoordination，指每日唤醒和呼吸同步;D—Deliriummonitoring/management，指谵妄的评估和管理;E—Earlyexercise/mobility，指早期活动或移动。这一策略可以确保更大比例的患者得到限制性的镇静、早期活动和谵妄监测。一项多中心试验对例患者进行研究发现，集束化治疗实施后患者谵妄的发生率明显下降，同时机械通气时间缩短，活动能力有所改善。
谵妄的评估和管理，是ABCDE集束中重要的一部分。ICU谵妄的评估可综合应用格拉斯哥昏迷评分量表、ＲASS(ＲichmondAgitation-SedationScale)评分及ICU-意识模糊评估量表。而对于谵妄的管理，临床医师应注意识别和尽可能消除潜在的危险因素。ICU谵妄的相关危险因素众多，vandenBoogaard等在PＲE-DELIＲIC研究中提出，针对危险因素建立谵妄预测模型来预测谵妄的发生，从而通过早期干预来降低谵妄的发生风险。这在年的一项大样本、多中心、前瞻性队列研究中得到证实。因此学者认为，危险因素导向的谵妄预测模型有助于谵妄的早期诊断及治疗。
Zaal等分析归纳了有关谵妄的11项危险因素，其中中等级别的证据只有器官衰竭;而高等级别的证据包括年龄、痴呆、高血压、昏迷、急性生理学与慢性健康状况评分、入ICU前谵妄、急诊手术、机械通气、多发伤、代谢性酸中*。在可以干预的危险因素中，有部分是针对病因和病程的处理，如控制感染、纠正酸中*、控制血压、保护器官功能等，这部分危险因素可随病情的好转而消除;另外一部分则与医疗行为有关，如镇静、机械通气、环境等，需要临床医师针对患者进行选择和优化。
1.2.1缩短机械通气时间
机械通气是ICU谵妄的主要危险因素之一。在ICU进行机械通气的患者通常需要镇静及身体保护性约束，而镇静和身体约束也是导致危重患者谵妄的危险因素。所以，应可能缩短机械通气的时间以减少谵妄的发生。研究表明，在内科ICU行机械通气患者接受镇静药物(苯二氮卓类或阿片类)输注，初始24h内这两个危险因素协同促使患者从无谵妄向谵妄状态过渡。因此，适度镇静、缩短机械通气时间、减少身体的约束可以降低谵妄的发生率。
1.2.2优化ICU镇静策略
镇静是ICU中，尤其是接受机械通气患者的基本治疗措施。由于ICU患者处于应激环境中，所以镇静药物的应用既能有效缓解患者的焦虑情绪和部分疼痛症状，减少躁动;同时适度的镇静又可以减少患者的应激反应，缩短机械通气时间、ICU停留和总住院时间以及降低谵妄的发生率。然而，镇静治疗是一把“双刃剑”，不恰当的使用也会诱发甚至加重谵妄。因此，临床如何安全、合理、有效的镇静十分重要。
年，美国“ICU成年患者疼痛、躁动和谵妄处理指南”提出了镇静治疗的最新理念———重视谵妄，强调维持轻度镇静目标，对于机械通气的成年ICU患者，推荐采用常规每日中断镇静或维持轻度镇静目标;对于镇静深度的量化，推荐采用ＲASS评分表进行评估。
保持轻度镇静，能够改善患者的临床结局，但最优镇静策略的选择，仍有待证据支持。每日中断镇静，是指对持续治疗的患者每日中断一定时间的阿片类药物和镇静药物的应用或减少药物静脉用量，从而为ICU医师提供了一个评估患者的机会，同时也增加了计划内拔管的可能性，这是基于程序化镇痛镇静的一部分。而程序化镇痛镇静是指以镇痛为前提，有镇静计划和目标，并且需要医师根据镇静深度评分不断调节药物剂量的系统镇静，其实施包括镇痛镇静的计划和目标、镇静镇痛的监测与评估、每日唤醒以及镇静镇痛的撤离等。
Kress等的随机对照试验证实了患者能够从中获益，并减少了精神症状的发生。然而，每日中断镇静并非适用于所有危重患者，严重急性呼吸窘迫综合征、哮喘持续状态、酒精戒断、高血压危象或心肌缺血等患者应用时需谨慎。中断治疗后引起的应激和躁动，很可能会给患者疾病转归带来不良影响。但对于维持轻度镇静目标，Shehabi等提出的早期目标导向镇静效果优于标准镇静方案，其通过监测评估患者的镇静深度调整药物的使用，使危重患者尽可能处于浅镇静状态，减少镇静药物用量，从而改善患者的临床结局、减少医疗费用。同时，早期目标导向镇静可能会出现非计划内拔管事件和增加再插管风险。因此，每日中断镇静和维持轻度镇静目标这两种策略究竟能否联用或哪个更具有优势，需更多的研究来提供证据。无论选择何种方法，目标均是为进一步减少镇静药物的用量、缩短镇静类药物带来昏迷的持续时间、患者能够积极进行自主呼吸试验、早期活动和进行谵妄的评估等。
此外，镇静药物的选择也需要考虑。一项多中心、前瞻性队列研究结果显示，镇静药物是外科ICU患者谵妄的独立危险因素。右美托咪定是一种相对高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，它通过作用于脑干蓝斑核发挥镇静和抗焦虑作用，具有对呼吸无抑制、易唤醒、医患交互性好，以及独特的“清醒镇静”等特点，已成为越来越多ICU医师的选择。Pasin等对14项随机对照试验进行Meta分析发现，右美托咪定减少了谵妄的发生［右美托咪定组19%(/)，对照组23%(/)］。
右美托咪定预防谵妄的可能机制:①危重患者发生全身的感染或者炎症反应，机体为了应对这种改变产生一系列级联反应，其关键一环是过多去甲肾上腺素的释放，这可能导致神经元受损以及谵妄的发生。右美托咪定通过使神经递质减少，预防或减少谵妄的发生。②兴奋性氨基酸(谷氨酸)的*性作用、γ-氨基丁酸的激动和乙酰胆碱的缺乏均可能与谵妄的发生相关。与其他经常使用的镇静剂相比，右美托咪定可能通过减少谷氨酸释放，调控γ-氨基丁酸受体和激动胆碱能受体而预防谵妄的发生。此外，右美托咪定还能通过抑制蓝斑周围产生去甲肾上腺素的神经元以及解除腹外侧视前核区的γ-氨基丁酸神经元促进生理睡眠模式，改善危重患者睡眠，减少谵妄的发生。然而，这些可能的机制在临床上还未得到充分的证实。有些学者认为，右美托咪定用来替代苯二氮艹卓类或其他镇静剂预防谵妄，可能是通过其间接作用，保持轻度镇静目标和产生节约效应(减少了其他镇静药物的使用)。目前研究表明，苯二氮卓类(咪达唑仑)与谵妄的发生相关。因此有学者提出，谵妄发生率降低、拔管和ICU住院时间缩短等试验结果并不能表明其是获益于应用右美托咪定还是因为苯二氮卓类镇静药物的使用减少或者两个因素均有。有学者对52例危重患者通过舒适护理联合右美托咪定镇静预防ICU谵妄进行研究，结果发现观察组患者谵妄的发生率明显低于对照组［3.7%(1/27)比28.0%(7/25)］。
可见，右美托咪定的临床获益是肯定的。国内有学者提出，选择合适的患者，并以右美托咪啶为基础的早期目标导向镇静，有效缩短了机械通气时间，改善了患者预后，体现了精准医疗的理念。虽然右美托咪定可能会出现一些不良反应，但合理利用仍可使重症患者获益。
1.2.3调控ICU环境因素
在ICU，病房分单人间和多人间。Caruso等的一项回顾性研究显示，入住ICU单人间的患者谵妄发生率显著低于入住ICU多人间的患者，因此多人间是ICU谵妄的危险因素。而对于可控性的环境因素来说，改善ICU的环境能减少谵妄的发生。研究显示，50%的ICU患者睡眠在白天，故睡眠周期紊乱与谵妄的发生相关。因此，可以通过以下措施改善睡眠消除潜在的危险因素:①帮助患者建立睡眠-觉醒周期，提高睡眠质量;②白天保持病房光线充足，夜间降低光线水平，尽可能地集中进行治疗和护理操作;③消除不必要的身体限制，评估和治疗疼痛;④尽早撤除不必要的监测和导管，允许家属探视等。
2药物性预防
预防既要重视改善临床结局，也要与临床医疗资源的利用相结合。虽然非药物策略预防ICU谵妄的效果已得到认同，但大多数非药物干预策略是综合性的，临床实施难度大、花费更多，且患者的依从性或医护工作人员的执行力度存在差异，会出现一些临床实际操作的困难。药物预防谵妄的优势在于迅速和方便，但关于药物预防ICU谵妄的证据有限，故指南不作推荐。
虽然有研究表明抗精神病药在预防术后人群的谵妄中获益，但在ICU使用抗精神病药预防谵妄较少有高质量的临床试验结果表明抗精神病药应用的获益。美国“ICU成年患者疼痛、躁动和谵妄处理指南”提出，不建议对ICU成年患者使用氟哌啶醇或不典型抗精神病药预防谵妄。一项随机、双盲、安慰剂对照试验证实，ICU机械通气患者早期预防性使用小剂量氟哌啶醇并不能减少谵妄的发生，而有可能导致更严重的谵妄。他汀类作为预防ICU谵妄药物最近获得了收益，这在一项前瞻性队列研究中被证实，它显示了患者无谵妄发生时间与他汀类药物应用之间的相关性，并认为他汀类的抗炎作用可能与减少谵妄有关。
褪黑激素激动剂拉米替隆被用于67例老年ICU患者谵妄的预防中。患者年龄为65～89岁，且能口服药物。在7d的试验期中，对比安慰剂组的谵妄发生率为32%(10/31)，而治疗组仅为3%(1/27)。但由于样本量小，该项试验有待进一步研究。
3小结
无论是非药物还是药物预防ICU谵妄，均具有其优势和限制性。而在这之前的谵妄评估和管理十分重要，尤其是识别和消除可能的危险因素。基于消除这部分可干预危险因素是有效的，所以应在针对病因和病程处理的基础上，优化部分医疗行为特别是ICU镇静策略的选择，选择非苯二氮卓类镇静催眠药且维持轻度镇静目标。由于危重患者这类人群的特殊性，关于ICU谵妄的预防性研究仍然有限。随着对ICU谵妄认识和研究的不断深入，期待更多、样本量更大的研究提供强有力的证据来进一步证实预防ICU谵妄措施的效果以及阐明其病理生理学机制，以制订更加科学和有效的策略来指导临床工作。
文献来自医学综述年7月第23卷第13期
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