综述目的精神分裂症（schizophrenia，SCZ）和双相情感障碍同为重性精神障碍，均为个人健康和全球卫生带来了巨大的负担。导致这类疾病的多种机制之间复杂的相互作用仍有待进一步阐明。这可能与免疫系统各成分的激活增加有关，包括肠道通透性和肠道微生物组的改变。益生菌的定义是指摄取一定数量的,能够对人体健康产生有益作用的活的微生物，可能对精神疾病具有辅助治疗作用。本文作者对这一新兴研究领域进行了概述，并总结了有关SCZ和双相情感障碍的微生物组学研究及患者使用益生菌作为补充剂的临床研究进展。近期发现已有数据表明，SCZ和双相情感障碍患者的微生物组与健康对照相比存在差异。这些差异一方面可能是药物治疗引起，其他则可能由吸烟和生活方式等因素所致。横断面研究已发现微生物组定量与症状严重程度的相关性，但目前为止未能得到重复验证。已有研究证明，补充益生菌不仅可减轻胃肠道不适，还可减轻临床症状的严重程度和再住院率，改善认知功能。认知能力的改善仍需独立验证。总结SCZ和双相情感障碍患者的微生物组与健康对照相比均存在差异。益生菌可改善精神功能的证据仍然非常有限。关键词双相情感障碍，肠道微生物组，肠-脑轴，炎症，肠通透性，补充益生菌，益生菌，精神分裂症
要点
肠道通透性增加与SCZ和双相情感障碍患者的肠道菌群失调和神经炎症有关。
目前的临床研究表明，SCZ和双相情感障碍患者的肠道微生物组都有改变。
当前关于使用益生菌补充剂的临床研究较少且结果不一致，一些研究表明，在SCZ和双相情感障碍患者中，益生菌具有生物学和临床功效。
前言
目前，全球范围内的精神分裂症（schizophrenia，SCZ）和双相情感障碍患者估计数分别为万和万人。尽管在上世纪50年代引入抗精神病药已大大改善了SCZ的临床症状，但该病仍造成了较高的患病率和死亡率。多年来，在双相情感障碍中，除了抗惊厥药和抗精神病药为主要治疗方式，锂盐是维持治疗期间作为替代治疗的首选药物。但是，有高达50%的双相情感障碍患者对治疗反应不足，仍然有躁狂和/或抑郁发作，常常严重影响患者的功能。两种精神疾病的特征均是肠道菌群失调，包括人体肠道内的常驻细菌，紧密连接功能受损引起的肠道通透性增加相关的周围炎症，以及因此导致的全身免疫系统改变。据报道，在SCZ和双相情感障碍患者中，肠道通透性增加导致细菌和食物源性抗原从肠腔转移到全身循环。革兰氏阴性细菌的泄漏可通过其细胞壁的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）成分与单核细胞、巨噬细胞和小胶质细胞上的Toll样受体（Toll-likereceptors，TLRs；例如TLR-4）结合而刺激促炎性细胞因子的产生，例如白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）和IL-1b。释放的促炎细胞因子通过迷走神经或直接通过室间隔器官（具有相对渗透性的血脑屏障区域）向大脑发出信号。小胶质细胞是中枢神经系统（centralnervoussystem，CNS）中常驻的巨噬细胞，是发展整个CNS神经回路的主要成分之一。因此，促炎细胞因子的过度激活会影响CNS的神经环路连接模式（图1）。
益生菌定义为适当摄取后能对机体产生有益作用的微生物。在动物和人类研究中被用作益生菌的主要细菌属是乳杆菌和双歧杆菌属。益生菌目前可以以片剂、胶囊、小袋、威化饼等形式使用，也可加入发酵的牛奶或饮料中，或加入酸奶和奶酪，甚至巧克力中使用。目前，益生菌在药房、药店、杂货店、保健食品商店或网上商店均可获购。最近，Dinan等提出了“精神益生菌”的概念，以强调益生菌在治疗精神疾病中的潜力。因此，更好地了解肠道微生物群失调及其与SCZ和双相情感障碍之间的关系，可以有助于提高治疗效果。本篇综述旨在提供有关这一新兴研究领域的概述，并总结有关SCZ和双相情感障碍的微生物组研究。本篇综述还总结了目前使用益生菌补充剂改善严重精神障碍患者症状和认知的临床研究。
精神分裂症和双相情感障碍微生物组功能失调的临床研究进展MetaHit和人类微生物组计划的汇编数据确定了从人类分离出的种微生物，分为12种不同的门，其中93.5%属于变形杆菌门、厚壁菌门、放线杆菌门和拟杆菌门。尽管这些门的相对比例可能会有所不同，但几乎所有个体中的拟杆菌和厚壁菌比例都是一致的。但是，从细菌种类的角度考虑，个体间微生物群落组成的变化要比在菌门水平上观察到的差异更大。胃肠道在过去两年中，共有7项关于SCZ和双相情感障碍患者肠道微生物组组成的研究。在已发表的7项研究中，有2项在SCZ患者中进行，5项在诊断患有双相情感障碍的患者中进行（表1）。
Nguyen等的研究首次提供了证据，与25例对照者相比，美国25例慢性SCZ患者肠道微生物组发生了改变。在控制了可能影响微生物组成的人口统计学和临床因素之后，发现两组之间肠道微生物组的总体组成和特定细菌分类群水平差异显著。与对照组相比，SCZ患者中多种类群的丰度存在差异，包括菌群变形杆菌属和嗜血杆菌属、萨特氏菌属和梭状芽胞杆菌属的相对丰度降低以及厌氧菌属的相对丰度有所提高。此外，研究者发现，肠道微生物组的组成与精神病理学特征有关。瘤胃球菌科的增加与阴性症状减少有关，而拟杆菌属的增加与抑郁症状加重有关。但是，该研究由于样本量小而具有一些局限性，没有考虑诸如精神药物的使用、各组之间营养和生活方式行为的差异、合并症以及它们对肠道微生物组的影响等因素。此外，横断面设计限制了测试微生物组功能失调和症状严重性之间因果关系的能力。另一项来自Shen等的更大研究共纳入了64例SCZ患者和53例非精神病对照者，也观察到了SCZ患者和对照组在肠道微生物组的门和属水平均存在显著差异。此外，在健康人群和SCZ患者中，维生素B、脂肪酸、淀粉和蔗糖、色氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸和亚油酸的几种代谢途径，以及某些异生物素的降解也存在显著差异。尽管存在与上述研究非常相似的局限性，但该研究成功引入了基于微生物组的SCZ诊断思路。基于12种特征量的细菌，他们被分成了两组，即SCZ患者组和非精神病患者对照组。在SCZ患者的研究中显示，变形杆菌和梭状芽胞杆菌的研究结果普遍存在不一致性。这可能是由于研究中样本特征的异质性引起的。此外，某些慢性疾病的存在与否会影响肠道微生物组。未来需要进行更多的研究以更好地控制设计来展示更清晰的特征。
关于抗精神病药对肠道微生物组的影响，最近一项大规模体外研究调查了多种非抗生素药物对肠道微生物组的作用发现，化学上不同的几乎所有亚类抗精神病药均表现出了抗共生活性。此外，相似性分析表明，与针对其化学相似性的预期相比，它们针对的物种模式更为相似。这可能意味着，直接的细菌抑制作用可能与抗精神病药的作用机制和/或副作用有关。还研究了非典型抗精神病药对肠道菌群的影响。在雄性和雌性大鼠中都观察到了奥氮平诱导的体重增加导致了微生物群的分布发生了变化，厚壁菌的数量增加，而拟杆菌的数量减少。在无菌动物中未见到奥氮平对啮齿动物的影响，这证明体重增加是由肠道菌群介导的。当奥氮平与抗生素或益生元合用时，体重增加也会减弱。在横断面和前瞻性（长达10个月）研究中检查了非典型抗精神病药物利培酮的长期使用（12个月）和短期使用对男性精神病患者肠道微生物组的影响。与未使用抗精神病药的对照者相比，长期使用利培酮治疗与身体质量指数（BodyMassIndex，BMI）的增加和拟杆菌、厚壁菌的比例明显减少有关。
其他5项研究是评估双相情感障碍患者肠道菌群失调与非精神病对照者的对照研究。最近，Coello等的研究发现，例双相情感障碍患者的肠道菌群与77例对照者的肠道菌群不同，但与39例未发病一级亲属没有差异。最值得注意的是，与对照组和未发病一级亲属相比，双相情感障碍组的*酮杆菌属含量增加。这也可能是由于双相情感障碍患者中吸烟率高得多所致。Painold等还发现，与10例非精神病对照者相比，32例双相情感障碍患者的粪杆菌属和瘤胃球菌科的数量减少。此外，研究者发现，双相情感障碍患者的放线菌属和类结肠杆菌都比对照组丰富得多。另外一项来自Schwarz等的研究将28例首次发作的双相情感障碍患者与16例非精神病对照者进行了比较。他们在多种细菌菌株中发现了多个显著差异（详情见表1）。他们得出结论，首发双相情感障碍患者中乳酸菌的数量有所增加，这与不同症状域的严重程度显著相关。更强的微生物组差异似乎也表明，治疗长达12个月的疗效较差。通过增加病程较长双相情感障碍患者可以改善研究设计。Evans等研究了双相情感障碍患者与非精神病对照者相比的肠道微生物组变化，并测试了其与疾病负担之间的关系。他们报告说，少量的粪杆菌与改善身体健康、改善抑郁评分和睡眠质量评分有关。然而，尽管锂、抗抑郁药和其他精神病药物已被证明具有抗生素作用，但他们并未将使用这些药物的因素考虑进去。Flowers等比较了两组，即46例使用了非典型抗精神病药物和69例未使用药物的双相情感障碍患者，试图消除药物和疾病因素对双相情感障碍患者肠道微生物组的影响。这项研究发现，毛螺旋菌科、阿克曼氏菌和萨特氏菌的丰富度存在差异。前者在使用非典型抗精神病药的患者中增加，后两者在未使用非典型抗精神病药的患者中增加。共同的局限性是，所有进行的研究都是横断面的，并且大多数样本量相对较小。另外，很难区分疾病因素、药物效应和疾病相关行为的影响。尤其是在微生物学研究领域，这些因素相互交织，无法与现有研究分离。可以得出结论，双相情感障碍患者的菌群与非精神病对照者之间存在明显差异，但在不同研究中，观察到的细菌应变差异有少许重叠。
关于精神药物对肠道菌群的影响，最近的一项体外研究显示，氟西汀和艾司西酞普兰具有不同的抗菌作用。此外，用锂盐、丙戊酸盐和阿立哌唑治疗显著增加了微生物种类的丰富度和多样性，而其他治疗与对照组无显著差异。在菌属水平上，与对照组相比，用锂、丙戊酸盐和阿立哌唑治疗后，梭状芽孢杆菌、胃梭菌、肠杆菌和克氏杆菌几个物种增加。艾司西酞普兰、文拉法辛，氟西汀和阿立哌唑治疗增加了大鼠回肠的通透性。
口咽在SCZ患者中也报告了口咽菌群的大量变化。一项宏基因组学研究评估了41例SCZ患者和33例非精神病对照者口腔咽部的噬菌体基因组。在一个噬菌体基因组中发现了显着差异；乳杆菌噬菌体与免疫性疾病的患病率以及丙戊酸盐的使用有关。乳杆菌噬菌体可调节宿主细菌加氏乳杆菌的水平，已经证明，其主要是通过改变树突状细胞、肠上皮细胞和先天免疫系统其他成分的功能调节免疫系统。另一项宏基因组学研究调查了16例SCZ患者和16例非精神病对照者的口咽微生物菌群。据报道，SCZ患者的乳酸菌含量相对较高，包括乳杆菌和双歧杆菌，它们已被证明可调节慢性炎症。在加氏乳杆菌中观察到了一个显著的差异（SCZ患者的丰富度约为非精神病对照者的倍）。口咽和肠道介导的炎症机制相似，并导致了精神疾病的发展。
总之，这些评估SCZ和双相情感障碍患者微生物组的研究可以观察到这些精神病患者和非精神病患者之间共生微生物差异的总体趋势。已经发现，这些差异与精神症状的严重程度相关。但是，其中大量的结论应该被慎重考虑，因为所有研究在研究设计上都有重大差异，而且很多研究都没有考虑到已被证明对微生物组组成有影响的外部因素（例如药物、代谢综合征、饮食和吸烟）。
益生菌在精神分裂症和双相情感障碍中的可能治疗价值补充益生菌可能对治疗菌群失调和因菌群失调间接增加的肠道通透性有帮助。益生菌被定义为当摄入足够的量会有利于宿主健康的活的微生物。它们可能通过校准宿主免疫系统对病原体和非病原生物的反应而引起积极的免疫调节作用。它们可以通过刺激模式介导细菌抗原的检测，然后激活调节免疫应答的信号级联。在低级别结肠炎（AKR小鼠）（低级别结肠炎被认为与海马区脑源性神经营养因子水平减少有关）模型中，评估益生菌对海马脑源性神经营养因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）影响的研究表明，这种异常行为可以逆转。他们认为，在慢性应激、炎症和衰老情况下，益生菌可能通过减少小胶质细胞的激活来促进大鼠神经营养蛋白的表达。此外，其他神经营养因子，如胶质源性神经营养因子和神经生长因子在经抗生素处理小鼠中的表达也发生了变化。最近一项对肥胖胰岛素抵抗大鼠的研究表明，补充益生菌可以恢复认知功能，显著减少海马的氧化应激、凋亡和小胶质细胞的激活。SCZ和双相情感障碍患者考虑补充益生菌的另一个原因是，胃肠道症状的患病率很高。在SCZ患者中，便秘是一个很普遍的症状。益生菌已被证明可改善不同人群的便秘，但尚未在SCZ患者中进行研究。相反，双相情感障碍与腹泻和饱腹感有关，这是一种胃肠道症状，益生菌被认为对改善这些症状有效。因此，益生菌可能在SCZ和双相情感障碍患者中形成潜在的附加治疗，尤其是在肠通透性增加的患者中。
益生菌治疗精神分裂症和双相情感障碍患者的最新临床研究概述目前，对SCZ和双相情感障碍患者均使用益生菌附加治疗的临床研究共有6项（表2）。在已发表的6项研究中，4项针对SCZ患者，只有2项针对双相情感障碍患者。益生菌用于精神分裂症患者Okubo等的最新研究说明了短双歧杆菌A1菌株在改善29例SCZ患者的焦虑和抑郁症状方面具有潜在作用。然而，他们在一项开放标签的单臂研究中发现了这种潜在的效应，因此不能排除安慰剂效应。在另一项试点研究中，Severance等的小组发现，在22例男性SCZ患者中，使用益生菌明显有助于恢复白色念珠菌抗体水平和白色念珠菌相关肠道不适。在Tomasik等的一项研究中，对57例补充益生菌的慢性SCZ患者进行了47项免疫相关血清蛋白的检测。他们发现，益生菌添加治疗显著降低了血管性血友病因子水平，增加了单核细胞趋化蛋白-1和BDNF水平，这可能表明肠道通透性降低。此外，还发现趋化因子（C-C基序）配体5和巨噬细胞炎性蛋白-1β存在临界差异。Dickerson等在一项33例患者接受益生菌补充治疗、而32例患者接受安慰剂治疗的研究中发现，阳性和阴性症状量表（PositiveandNegativeSyndromeScale，PANSS）评分无显著差异。但在试验过程中，使用益生菌的SCZ患者便秘发生率降低。这些研究一致发现，益生菌可以缓解肠道不适，这是SCZ患者常见的困扰。然而，迄今为止的研究结果显示，在减轻精神症状方面的一致性有限。益生菌用于双相情感障碍患者关于双相情感障碍患者补充益生菌的临床研究，Dickerson等发现，在最近因躁狂发作住院后出院的66例患者中，益生菌与较低的重新住院率相关。根据-甲基-D-天门冬氨酸（-Methyl-D-asperticacid，NMDA）受体NR2肽片段的IgG类抗体、麦醇溶蛋白的IgG类抗体、梅森-菲舍猴病*gag蛋白的IgG类抗体和针对弓形虫的IgM类抗体，益生菌的作用在基线时全身炎症水平升高的个体中增强。Reininghaus等最近的另一项研究发现，20例患者在注意力和精神运动处理速度方面的表现有显著改善，因此推测，补充益生菌有助于双相情感障碍患者改善认知功能。由于采用的是单臂研究设计，因此不能排除安慰剂效应的任何影响。这些研究指出，补充益生菌可以缓解肠道不适，因此，更多强调这些发现的数据将是有价值的。现有的结果似乎提示，至少在双相情感障碍和可能的SCZ患者中可以改善认知功能。如果未来的研究能将认知功能、主观幸福感和免疫/炎症生物标志物考虑在内，那将很有价值。从总体上看，未来的研究还应对性别和基线炎症进行分层，以便进行个体化治疗。肠道通透性为了在未来的研究中对肠道通透性做出准确的评估，需要建立可靠的生物标记。数项研究表明，SCZ和双相情感障碍患者对食物来源的抗原有异常反应，表明肠道通透性增加。SCZ患者被发现有麦醇溶蛋白的IgG类抗体、β-乳球蛋白和酪蛋白增加。一项针对临床抗精神病药物干预有效性研究（TheClinicalAnti-psychoticTrialsforinterventionEffectiviness，CATIE）中SCZ患者和非精神病对照者的大型对照研究显示，有23.1%的患者体内麦醇溶蛋白的IgG类抗体（IgA抗麦醇溶蛋白抗体）处于中高水平，而对照组的比例为3.1%。在另一项研究中，与对照组相比，新近发病的精神病患者和多次发病的SCZ患者的抗麦醇溶蛋白的IgG和IgA抗体水平升高。该项研究还发现，PANSS的阴性症状评分与α和β酪蛋白抗体相关。Dickierson等发现，与对照组相比，双相情感障碍患者血清中抗麦醇溶蛋白和脱酰胺化的麦醇溶蛋白IgG浓度升高。在一项后续研究中发现，躁狂症患者基线麦醇溶蛋白的IgG类抗体水平升高，在治疗6个月后恢复正常。在同一研究中，与随访开始时相比，在6个月随访期内再住院患者更有可能使麦醇溶蛋白的IgG增加。可溶CD14（solubleCD14，sCD14）和LPS是两个可靠的细菌易位标记物，Severance等第一组比较了例SCZ、75例双相情感障碍和78例非精神病对照者的血清样本，以及第二组首次发病的78例未使用抗精神病药物治疗的SCZ患者或38例接受抗精神病药物治疗患者的血清样本。sCD14在SCZ和双相情感障碍患者中均显著升高。SCZ患者的LPS结合蛋白高于双相情感障碍患者，但在非精神病对照组和病例组之间没有显着差异。两个标记物均和C反应蛋白显著相关。结论尽管尚未完全了解肠道菌群、免疫系统和CNS之间的交互作用，但目前的数据表明，SCZ和双相情感障碍患者的微生物群与非精神病对照者相比存在差异。这些差异部分可能是由药物使用引起，其他可能是由吸烟和其他生活方式因素造成。在横断面研究中已观察到微生物组定量与症状严重程度之间的相关性，但可重复性尚未明确。已有研究显示，补充益生菌不仅可以缓解双相情感障碍和SCZ患者的胃肠道不适，还可以降低再住院率，改善认知功能，并可能降低症状的严重程度。但需要对研究结果进行重复，并对肠道通透性生物标志物的预测作用进行研究。虽然“益生菌”一词已经引起了公众的广泛