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摘要：人类基因组计划的宗旨在于揭示人类疾病的遗传根源，并探索更为高效的治疗方法。精神分裂症之所以成为研究的焦点，一方面源于三位项目核心发起人的个人兴趣，另一方面则是基于家庭、领养和双胞胎研究所得出的精神分裂症是遗传性疾病的假设。研究者采取了多种方法进行深入探索，包括连锁分析、候选基因分析、全基因组关联研究（GWAS）、拷贝数变异、外显子组测序等，但并未成功识别出具体的致病基因。不过，研究发现了近个与精神分裂症发病风险变化相关的单核苷酸多态性（SNPs）以及一些罕见变异，这些在少数个体中可能增加疾病风险。这些风险基因在多数疾病的临床表现中发挥作用，但单独存在时并不足以引发疾病。
随着时间的推移，越来越多的研究人员开始质疑精神分裂症是否严格属于遗传疾病。从年起，美国国立精神卫生研究院（NIMH）便开始把研究重点从临床转向基于人类基因组计划的基础研究。因此，该机构三十年来在遗传学方面的投资，几乎未能为受影响的个体带来任何临床上的实用成果。现在，是重新审视NIMH的精神分裂症研究项目的时候了。
?Torrey,E.Fuller."DidthehumangenomeprojectaffectresearchonSchizophrenia?."PsychiatryResearch(04):.
本文为文章下篇，主要讲述人类基因组计划三十年来在精神分裂症上做出的努力和结果，并对美国国立精神卫生研究院在项目的方向把握和实施进行反思。
01结果：令人失望的精神分裂症自人类基因组计划伊始，研究人员便利用新兴的技术寻找精神疾病的潜在遗传根源。在过去三十年中，媒体不时宣布关于精神病遗传研究的“重大突破”，但这些所谓的突破往往难以被复制。这一模式——过度的热情紧随其后是失望——与双相情绪障碍的临床表现有着惊人的相似之处。实际上，精神分裂症或许是过去三十年中最频繁被宣布有遗传学突破的疾病。
连锁分析作为90年代广泛采用的一种遗传研究方法，通过新发现的遗传标记来定位与精神疾病相关的染色体区域。这种方法对于有两个或以上家庭成员受影响的家庭特别有效，正如林恩·德里西（LynnDelisi）所识别的那样。其间共有至少3项重大的精神分裂症连锁分析研究（DeLisietal.,00;Ngetal.,）及额外的40项双相情感障碍研究（Kennedyetal.,）进行。然而，这些研究的发现都未能得到复制。
00年，德里西对个家庭进行了连锁分析，这些家庭至少有两个孩子被诊断为精神分裂症或相关疾病，包括加尔文家庭，其中1个孩子中有7个被诊断为精神分裂症。德里西未能复制先前的连锁研究发现，她的连锁发现同样微弱。她得出结论，连锁分析并非鉴定精神分裂症遗传根源的有效手段（DeLisietal.,00）。
当连锁分析未能揭示精神疾病的遗传基础时，研究者们转向了候选基因方法，这实质上是一场有教育意义的猜测游戏，试图从约0,个人类基因中预测哪些可能与疾病相关。例如，鉴于多巴胺在精神分裂症中的作用已知，研究人员将与多巴胺受体相关的基因视为候选基因。到了90年代末和年代，有超过1项精神分裂症候选基因研究进行，估计总成本约为.5亿美元（Sullivan,）。同时，双相情感障碍的候选基因研究也已完成“数百项”（Kennedyetal.,）。
遗憾的是，候选基因的研究同样未能取得突破。年的一项精神分裂症研究总结指出：“当前的实证证据强烈表明，历史上的候选基因文献未能提供任何有关精神分裂症病因的稳定和可复制的见解”（Farrelletal.,）。另一项综述亦得出相似结论：“作为一个整体，精神分裂症候选基因与随机选取的基因组样本无更多关联”（Johnsonetal.,）。这些发现促使遗传学领军人物帕特里克·沙利文（PatrickSullivan）建议：“我们应放弃候选基因的猜测……因为它们未带来正确的指引，只是劳而无获”（Sullivan,）。
重性抑郁症的候选基因研究也表现不佳。一项涵盖18个候选基因和,名抑郁症患者的分析得出结论：“没有确凿证据表明任何候选基因多态性与抑郁症表型有关……总体而言，抑郁症候选基因与非候选基因同样与抑郁症表型无关……我们认为，抑郁症研究应放弃传统的候选基因方法”（Borderetal.,）。该研究的首席作者马修·凯勒（MathewKeller）直言不讳地评价：“我们未找到任何证据……我们怎能花费二十年和数亿美元在纯粹的幻觉上？这简直就是《皇帝的新装》的情节，空无一物”（Yong,;Marshall,）。
连锁分析和候选基因研究未能识别出导致严重精神疾病的任何具体基因，这对于研究者而言无疑是一种挫败。然而，一种新的、充满希望的基因检测方法——广泛称为全基因组关联研究（GWAS）——的出现，为他们提供了新的动力。正如一份报告所标题的那样：“GWAS来拯救”（Offord,01）。
?图1GWAS识别的常见等位基因分布图源：ebi.ac.uk/
GWAS的实现得益于对人类基因组的测序工作，揭示了30亿核苷酸基因组中的超过万个单核苷酸多态性（SNP）。SNP是DNA序列中的单个碱基对变异。要被认定为SNP，这种单个核苷酸的变异必须在超过1%的人群中出现，这使得它们相当普遍。研究者利用这些SNP作为生物标志，以定位与诸如精神分裂症等疾病相关的基因。但SNP标记本身并不直接指向导致疾病的基因，而是指示与之紧邻的一个或多个基因可能增加患病风险。从某种意义上说，GWAS能够确定目标所在的街区，却不能指出具体的房屋。借助现代技术，研究者能够检测成千上万的病例与对照样本。不同于候选基因研究仅