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全周期——新视角看待阿尔茨海默病。
阿尔茨海默病（AD）是以进展性认知障碍为核心临床表现的神经系统变性疾病，近三十年来其诊断标准不断推出，极大的提高了诊断的准确性，目前国内外关于AD的预防、诊治已经有了较为系统的临床指南和共识，现在就让我们大家一起来系统的学习梳理一下吧，绝对干货！
目前根据认知障碍的严重程度，一般分为临床前阶段、轻度认知障碍（mildcognitive
impairment，MCI）和痴呆。分期的主要依据包括是否存在可察觉的临床症状（临床前阶段-临床阶段）、认知障碍是否影响日常生活能力（MCI-痴呆），以及痴呆的严重程度（轻、中、重度痴呆）。
阿尔茨海默病—临床前阶段
▌诊断
AD痴呆前阶段（Pre-dementiastage）是一个新的概念，此阶段可有AD病理生理改变，无或有临床症状，包括临床前AD（Pre-clinicalstagesofAD）和AD源性轻度认知功能障碍（mildcognitiveimpairmentduetoAD，MCIduetoAD）。这两个阶段都包含在AD痴呆前阶段的概念中。
年美国国立老化研究所于阿尔茨海默病协会（NationalInstituteonAging-Alzheimer’sAssociation，NIA-AA）正式提出了临床前AD的概念性框架。该标准对临床前AD进行了分析，包括第一阶段：无症状脑淀粉样变的阶段；第二阶段：淀粉样蛋白阳性+突触功能障碍和（或）早期神经退行性变阶段，例如CSF中tau蛋白下降、MRI提示特征性脑萎缩改变等；第三阶段：淀粉样蛋白阳性+神经退行性变的证据+极轻微的认知下降。
年国际工作组（InternationalWorkingGroup，IWG）的IWG和年的IWG-2诊断标准对临床前AD也做了详细描述。该标准将临床前AD分为两种亚型，即AD无症状风险期（患者已经有了脑淀粉样变和神经退行性变的影像学或生物标志物的客观证据，但患者的临床表现和神经心理学检查仍未达到MCI的标准）和AD症状前期（携带了PSEN1、PSEN2、APP等常显遗传致病基因突变或其他致病遗传基因，但未达到MCI诊断标准的患者）。
根据《年中国痴呆与认知障碍诊治指南（六）：阿尔茨海默症痴呆前阶段》其推荐NIA-AA标准对于临床前阶段的分期和描述更为详细，同时包括了正常组和SNAP组（可疑非AD组），更适用于临床前AD研究的开展。
▌干预
此期患者尚未出现显著的临床症状和认知功能受损表现，因此对于临床前阶段的AD患者来说，重点在于采用综合预防措施以延缓或降低AD的临床发病率，主要包括针对AD相关危险因素的预防，生活方式调整、认知训练和有氧运动等。
《年中国痴呆与认知障碍诊治指南（六）：阿尔茨海默症痴呆前阶段》推荐：在AD痴呆前阶段对危险因素进行干预和控制，结合认知训练有可能延缓认知功能下降；AD痴呆前阶段的饮食为地中海饮食（A级推荐）。
阿尔茨海默病—轻度认知障碍
▌诊断
MCI是指记忆力或其他认知功能进行性减退，但不影响日常生活能力，且未达到痴呆的诊断标准，
MCI标准最早是由Petersen等于年提出，但是该标准主要是遗忘型MCI的诊断，对MCI的诊断过于局限。
年，IWG对MCI标准进行了修订，也是目前应用最广泛的MCI诊断标准。该标准将MCI分为4个亚型（单认知域遗忘型、多认知域遗忘型、单认知域非遗忘型、多认知域非遗忘型），此外，还对病因进行了更全面的阐述，包括AD、脑小血管病、路易体病、额颞叶变性等。
NIA-AA年标准、阿尔茨海默病协会（ADA）年标准、精神疾病诊断与统计手册第五版（DSM-V）年标准分别对AD所致的MCI及MCI的诊断标准进行了更新，但其基本内容与年MCI诊断标准一致。只是在上述诊断标准基础上增加了生物标志物包括Aβ沉积、脑脊液tau蛋白水平等神经损伤的标志物。
根据《中国痴呆与认知障碍诊治指南（五）：轻度认知障碍的诊断与治疗》其推荐按照上述国际标准对MCI进行诊断，诊断依据包含4个要点：①患者或知情者或有经验的临床医师发现认知损害；②存在认知功能损害的客观证据；③保持独立的日常生活能力；④尚未达到痴呆诊断标准。
▌干预
MCI期是AD患者出现客观认知障碍的最早期阶段，虽然患者的工具性日常生活能力可能受到轻微影响，但患者的生活独立性仍可，目前国内外主要的MCI指南或专家共识对于MCI均推荐采用非药物治疗和药物治疗相结合的综合干预措施；
非药物治疗：主要包括适度的身体锻炼、生活行为的干预、认知的训练，进行社交等。
药物治疗：包括麦角生物碱类制剂、银杏叶提取物、胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂等，但药物治疗对遗忘型MCI患者疗效有限，目前关于药物治疗MCI的利弊还有待商榷。
《中国痴呆与认知障碍诊治指南（五）：轻度认知障碍的诊断与治疗》推荐：积极寻找MCI病因，以期对可治的病因进行针对性治疗；根据现有循证医学证据，治疗MCI的药物疗效有待进一步证实（A级推荐）。
阿尔茨海默病—痴呆期
▌诊断
第一个国际公认的AD诊断标准是年发表于Neurology的美国国立神经病、语言障碍和卒中研究所-阿尔茨海默病及相关协会（NINCDS-ADRDA）标准。
年更新的DSM-IV-R标准也广为使用。
年IWG发表了NINCDS-ADRDA诊断标准的修订版，即IWG-1诊断标准。这次新标准中首次将生物标志物纳入AD诊断，并提出AD是一个连续的过程，强调情景记忆损害是AD的核心症状。
年NIA-AA发布了AD诊断标准指南，即NIA-AA诊断标准。该诊断标准中将AD分为3个阶段，将AD的临床前无症状阶段也纳入了AD，将AD的诊断时间大大前移了。
年，IWG发表了年标准的修订版，即IWG-2标准。首次将AD生物标志物分为诊断标志物和进展标志物。
依据《中国痴呆与认知障碍诊治指南（二）：阿尔茨海默病诊治指南》建议，推荐临床诊断AD依据年NINCDS-ADRDA或版NIA-AA提出的标准。
这两个标准都将AD的诊断分为两步：首先，符合“痴呆”的诊断标准；然后，根据AD的临床发病、客观认知障碍评定结果特征、生物标志物、合并/排除其他可能导致认知障碍疾病的情况，对由AD导致痴呆的可能性进行分级。
▌干预
《中国痴呆与认知障碍诊治指南（二）：阿尔茨海默病诊治指南》推荐：
①明确诊断为AD患者可选用胆碱酯酶抑制剂ChEIs（包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏等）治疗（A级推荐）；
②应用某一ChEIs治疗无效或因不良反应不能耐受时，可根据患者病情级出现不良反应程度，调换其他ChEIs或换作贴剂进行治疗（B级推荐）；
③ChEIs存在剂量效应关系，中重度AD患者可选用高剂量的ChEIs作为治疗药物，但应遵循低剂量开始逐渐滴定的给药原则（专家共识）；
④明确诊断的中重度AD患者可以选用美金刚或美金刚与多奈哌齐、卡巴拉汀联合治疗，对出现明显精神行为症状的重度AD患者，尤其推荐ChEIs与美金刚联合使用（A级推荐）。
图1：阿尔茨海默病分期和诊断
参考资料：
[1]中国痴呆与认知障碍诊治指南（五）：轻度认知障碍的诊断与治疗《中华医学杂志》，98（17）10./cma.j.issn.-..17.
[2]中国痴呆与认知障碍诊治指南（六）：阿尔茨海默病痴呆前阶段《中华医学杂志》，98（19）10./cma.j.issn.-..19.
[3]中国痴呆与认知障碍诊治指南（二）：阿尔茨海默病诊治指南《中华医学杂志》，98（13）10./cma.j.issn.-..13.
[4]SPERLINGRA，AISENPS，BECKETTLA，etal.TowarddefiningthepreclinicalstagesofAlzheimer’sdisease：re