新药研发，九死一生。
作为一项高投入、高风险，但不一定能实现高回报的系统工程，有数据统计显示，如今想要研发一款新药至少需要8.42亿美元的投入，而这一投入最高可达50.34亿美元，即使平均下来，刚刚过去的年，全球生物医药企业研发的平均成本依然高达20亿美元。
但高成本投入所面对的，依然是全球每年约有90%的新药研发项目因缺乏临床疗效而在临床试验阶段宣告失败。
Fiercebiotech日前总结了年十大临床失败案例。
十大案例中，包含了小分子、抗体和其他生物制品、反义寡核苷酸和疫苗。涉及的公司也从小型生物技术公司到大型跨国制药企业。既有来自跨国巨头间数十亿美元的合作，也有巨额收购的重要管线和被寄予厚望的下一代重磅药物。
如果对比年或更早的案例，一直以来难以攻克的治疗药物依然是失败案例中的常客，比如HIV疫苗、免疫/炎症性疾病药物、神经退行性疾病的药物等等。与此前不同是的，因新冠疫情大流行带来的与COVID-19研究相关的临床试验失败案例占比显著提高。
01.强生：Ad26.Mos4
适应症：HIV
HIV疫苗被认为是预防艾滋病最有效的手段，但HIV疫苗的研发一直是新药研发领域难以攻克的难题之一。生物制药行业也希望通过一种干预措施保护全球数百万人免于艾滋病病*的感染，但临床试验的屡次失败让这种干预措施的愿望连续破灭。
在年十大临床试验失败案例中，曾被认为是世界上艾滋病疫苗主要候选组合，来自GSK与赛诺菲的ALVAC-HIV/AIDSVAXB/E临床试验数据因为与安慰剂相比对HIV没有额外保护作用而失败。
彼时，研发的接力棒传到了强生及其学术伙伴的手里，他们正在进行Ad26.Mos4的临床试验，Ad26.Mos4结合了多种HIV病*株的片段，试图刺激广泛的免疫反应。年，强生发布了Ad26.Mos4的临床试验数据。与年的GSK和赛诺菲HIV疫苗临床试验失败案例一样，强生Ad26.Mos4的临床试验同样失败了。
强生此前在撒哈拉以南非洲的五个国家招募了约名年轻女性，随机分配在一年内四剂疫苗或安慰剂。研究人员通过查看每个队列中从第7个月（第3次接种后1个月）到第24个月感染艾滋病的人数，计算该疫苗在2b期临床试验中的功效。
分析结果显示，安慰剂组有63人感染艾滋病，人数稍少的疫苗接种组有51人感染艾滋病。强生计算的疫苗保护效率为25.2%，虽然该疫苗总体耐受性良好，但保护效率太低，无法支持进一步研究，因此强生停止了该疫苗的研发工作。
虽然这项研究惨遭失败，但强生针对艾滋病疫苗的研发并没有停止，而是继续开展不同艾滋病疫苗组合方案的研究。强生在美洲和欧洲招募男男性行为者和跨性别者进行III期临床研究，强生表示，这些地区的传播*株与撒哈拉以南非洲不同，该临床试验主要完成日期为年。
尽管强生的腺病*疫苗可能会失败，但辉瑞/BioNTech和Moderna的新冠mRNA疫苗的成功提高了人们对以同样的方式应对艾滋病*的期望。
Moderna是这方面的先行者。年初，Moderna公司宣布，其开发的一种基于mRNA的实验性艾滋病疫苗被证实可以触发猴子中针对HIV样病*的中和抗体的产生，这款基于mRNA技术的疫苗为艾滋病疫苗研究带来了新的希望。
据悉，Moderna公司的方法与以往的艾滋病疫苗不同，虽然强生的研究着眼于非中和抗体是否可以诱导对艾滋病的保护，但Moderna公司的这款mRNA疫苗来产生针对病*的广泛中和抗体，中和抗体可以防止HIV病*进入细胞。
02.GSK-默克Bintrafuspalfa
适应症：多发性实体瘤
年2月，GSK与默克签署了一项总额高达42亿美元的全球合作开发协议，共同推进Bintrafuspalfa在难治性癌症中的开发。Bintrafuspalfa是一种结合抗PD-L1和TGF-β抑制的双功能融合蛋白,该疗法曾被宣传为Keytruda的未来竞争对手。
据了解，该疗法是一种首创的双功能免疫疗法，能够同时阻断肿瘤微环境中TGF-β和PD-L1两条免疫抑制通路，解除免疫系统的抑制状态，提高免疫系统对癌症细胞的杀伤作用，通过潜在地恢复和增强抗肿瘤反应来控制肿瘤生长。
但是，年以来Bintrafuspalfa已连续4项临床试验宣告失败。
去年9月30日，默克宣布与GSK达成一致协议，终止关于bintrafuspalfa（M）的合作。此次合作终止，也令Bintrafuspalfa前途未卜。
Bintrafuspalfa的研发进展，在年连续受挫。年1月中旬，Bintrafuspalfa用于治疗接受过免疫检查点抑制剂（ICB）后疾病进展微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）实体瘤患者的II期（NCT）研究，因未显示出抗肿瘤活性，最终试验以失败告终。
去年1月下旬，独立数据监测委员会（IDMC）还建议停止该疗法在非小细胞肺癌中的INTR
PIDLung临床试验，原因是该研究不太可能达到无进展生存期（PFS）共同主要终点。该试验失败似乎已经也结束了Bintrafuspalfa与Keytruda展开竞争的机会。到了年3月，Bintrafuspalfa单独用药用于二线治疗局部晚期或转移性胆道癌（BTC）的II期INTR
PIDBTC再次没有达到主要终点，试验最后不得不再次被终止。直到出现第四次临床研究失败。去年8月23日，默克宣布，根据独立数据监察委员会进行的一次数据审查，默克决定终止II期INTR
PIDBTC研究。该研究旨在评估Bintrafuspalfa（M）联合吉西他滨（gemcitabine）和顺铂一线治疗局部晚期或转移性胆管癌（BTC）患者。一年内第4项II/III期临床研究的失败，终止该领域的研发，为Bintrafuspalfa能否成功研制打上了问号。
曾经惊艳的试验结果也让国内众多药企跟进PD-L1/TGF-β双抗研究。资料显示，国内已有包括恒瑞医药、君实生物、正大天晴等药企开展临床。此研发项目的终止，也不得不让业界重新审视PD-L1/TGF-β双抗临床研究的价值。
03.COVID-19疫苗和疗法
适应症：COVID-19
新冠肺炎疫情的全球大流行，一方面向世人展示了“大规模动员生物制药研发的高效”，但同样暴露了药物开发的高风险性质。
当前全球已获批上市的COVID-19疫苗中包含多种技术：从传统的减*活病*和基于蛋白质的疫苗到尖端的mRNA产品。同时，一系列小分子和抗体药物也已被证明可以减轻病*对患者的影响，医院并增加生存的几率。
但每一次成功的背后，都需要经历无数次失败。过去一年，在对抗新冠病*的研发过程中，全球生物制药公司都经历着这种失败。
比如CureVac，曾希望凭借其基于mRNA的CVnCoV加入COVID-19疫苗公司行列但是在名患者的III期试验中，疫苗只展现出了48%的保护效率，因此CureVac撤回了上市许可申请，选择与GSK联手开发第二代mRNA疫苗。
全球四大疫苗制造商之一的默沙东在去年1月宣布将停止研发SARS-CoV-2/COVID-19候选疫苗V和V，并计划将其SARS-CoV-2/COVID-19疫苗研究策略和生产能力集中在两款新冠治疗候选药物上。
据了解，这一决定是基于默沙东对两款在研疫苗的1期临床研究数据进行的审查结果。在这些研究中，V和V通常都具有良好的耐受性，但其免疫反应不及自然感染后和其他SARS-CoV-2/COVID-19疫苗报道的效果。
在新冠肺炎疫苗问世之前，人们寄希望于使用从新冠肺炎康复患者身上回收恢复期血浆。但是临床试验结果令人失望。年4月，武田制药宣布新冠药物项目失败，其与CSLBehring、Biotest、BPL等多家全球血液制品巨头组成的联盟针对新冠肺炎研发的血浆衍生疗法临床III期试验未能达到主要终点。
单克隆抗体也成为治疗新冠肺炎的重要手段之一，最初用于中度至重度疾病，后来也可用于轻症治疗。截至年末，全球共有5款新冠中和抗体或联合疗法获批/紧急使用授权，除腾盛博药的新冠中和抗体联合疗法外，礼来和君实生物的bamlanivimab/etesevimab联合疗法、再生元的casirivimab/imdevimab联合疗法、葛兰素史克和VIR的sotrovimab单抗药物、Celltrion的regdanvimab单抗药物以及腾盛华创研发的抗新冠单克隆抗体组合安巴韦单抗/罗米司韦单抗（BRII-/BRII-）。
除用于治疗的新冠中和抗体外，还有用于预防的新冠中和抗体：阿斯利康的长效抗体组合（tixagevimab与cilgavimab组合)用于新冠肺炎暴露前预防，是首个获批用于新冠病*暴露前预防的新冠中和抗体。
在新冠口服药方面，则几家欢喜几家愁。辉瑞的Paxlovid和默沙东的Molnupiravir用于门诊患者的口服抗病*药物顺利面世。但罗氏和AteaPharmaceuticals在其候选AT-的II期研究中结果却不尽如人意。尽管如此，该药物仍进入了III期临床，罗氏已宣布退出合作伙伴关系，并已支付此前3.5亿美元的预付款。
04.Galapagos-吉利德：GLPG
适应症：类风湿性关节炎/溃疡性结肠炎
事实证明，年对于Galapagos及其战略合作伙伴吉利德来说又是麻烦不断的一年。
继吉利德与Galapagos此前合作开发的类风湿性关节炎药物filgotinib获得FDA批准的希望渺茫；另一个合作药物ziritaxestat在特发性肺纤维化（IPF）患者中的III期ISABELA试验终止后，另一款候选药物SIK2/3抑制剂GLPG的临床试验结果也不尽如人意。
去年7月Galapagos报告的溃疡性结肠炎和类风湿性关节炎的Toledo项目的最新进展令人失望。然而，Galapagos对银屑病患者的研究结果更为乐观，该计划的主要资产显示出"积极的临床效果信号"。
Toledo项目旨在研究具有不同选择性的SIK靶点的小分子抑制剂，涉及广泛的自身免疫性疾病。最先进的分子是SIK2/3抑制剂GLPG，而Galapagos公司指出，它还有两个表现出SIK2/3抑制作用的化合物处于临床前开发阶段。
在IIa期SEATURTLE研究中，包括31名生物制品过敏的中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者，虽然在给予GLPG的受试者中观察到了积极的信号，但这些并没有转化为从基线总梅奥诊所量表评分变化上与安慰剂的区别。但该公司指出，在第六周接受内窥镜检查的18名GLPG患者中，有7人符合内窥镜改善的标准，而安慰剂组的9人中有1人符合这一标准。
此前分析认为，吉利德在年与Galapagos达成的近50亿美元的合作是近几年最为失败的交易，两家公司计划长达10年的合作也可能提前终止。
05.渤健：Gosuranemab
适应症：阿尔茨海默病
去年6月7日，FDA批准渤健治疗阿尔兹海默症的β淀粉样蛋白（Aβ）单抗Aducanumab上市。
仅一周后，6月16日，渤健宣布旗下另一款治疗阿尔兹海默症的产品——tau蛋白单抗Gosuranemab（BIIB），II期临床试验（TANGO）失败，未达主要终点和探索性疗效终点，但总体耐受性良好，安全性结果与之前对该分子的研究一致。
TANGO是一项为期78周的双盲、安慰剂对照、平行组试验，旨在评估在因阿尔茨海默病和轻度阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍(MCI)患者（n=）中，Gosuranemab与安慰剂的疗效和安全性差异。
主要终点：第78周的临床痴呆分级量表Boxes评分总和(CDR-SB)结果与安慰剂无显著差异。
探索性疗效终点：阿尔茨海默病评估量表-认知分量表(ADAS-Cog13)、阿尔茨海默病日常生活合作研究活动(ADCS-ADL)、简易精神状态检查(MMSE)和功能评估问卷(FAQ)等方面未发现治疗益处。
据了解，Gosuranemab是一种靶向N端tau蛋白（eTau）的人源化IgG4单克隆抗抗体。Gosuranemab最早由iPierian开发，作为治疗老年痴呆症、额颞叶痴呆症和进行性核上性麻痹（PSP）的一种潜在疗法进行临床开发。年iPierian被BMS以7.25亿美元收购进入后者管线，Gosuranemab在年又被转让给了渤健。去年，在治疗进行性核上麻痹（PSP）的Ⅱ期临床试验PASSPORT失败后，Biogen宣布停止开发PSP。本次阿尔兹海默症II期临床失败，Biogen宣布停止Gosuranemab临床开发。
但这并不代表tau蛋白机制药物在阿尔兹海默症上的终结，去年6月14日，AxonNeuroscience开发的针对理性tau蛋白的活性肽疫苗——AADvac1在Nature子刊NatureAging上开发II期临床积极结果，达到主要终点和关键次要终点，实现标志物与功能显著改善，并且安全耐受，或许是tau蛋白机制药物新方向。
06.诺华：ligelizumab
适应症：慢性自发性荨麻疹
年底，诺华宣布ligelizumab治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）两项III期PEARL1和PEARL2研究的关键结果，显示ligelizumab在第12周相比安慰剂显示优效，但相比奥马珠单抗未显示优效，未能达到主要终点。
Ligelizumab是诺华开发的下一代抗IgE单抗，可以高亲和力结合IgE，通过阻断IgE/FcεRI通路发挥作用，IgE/FcεRI通路是过敏性疾病炎症过程的关键驱动因子。与奥马珠单抗相比，Ligelizumab具有更高的选择性和不同的结合位点，有望成为新的治疗标准。
Ligelizumab曾在年1月获得FDA突破性疗法认定，是第一个在H1抗组胺治疗应答不充分型慢性自发性荨麻疹上获得FDA突破性疗法资格的药物。在针对中重度慢性自发性荨麻疹患者开展的IIb期剂量探索性研究中，与奥马珠单抗相比，ligelizumab组荨麻疹得到完全缓解人数更多（51%vs.26%）。
目前，诺华已将ligelizumab作为其14亿美元重磅药物Xolair的后续产品，用于治疗严重过敏性哮喘和慢性自发性荨麻疹(CSU)。有分析师认为，ligelizumab的最高销售潜力为15亿美元。
07.武田：pevonedistat
适应症：骨髓增生异常综合征和急性髓细胞白血病
Pevonedistat是武田制药的一款全球首创（FIC）NEDD8激活酶（NAE）抑制剂，通过破坏蛋白质稳态导致癌细胞死亡。在治疗HR-MDS、高危CMML（HR-CMML）、AML患者的II期研究以及治疗AML患者的I期研究中，pevonedistat联合阿扎胞苷显示出良好的临床活性。年7月底，FDA曾授予pevonedistat治疗HR-MDS患者的突破性疗法认定。
分析师曾预计武田制药的第一波新药有望在年至年间获得批准，销售潜力高达亿美元。武田认为pevonedistat的最高销售潜力约为每年8亿美元.
但是去年9月，武田制药宣布PANTHER的III期研究（Pevonedistat-，NCT）在无事件生存期（PFS）主要终点方面没有达到预先设定的统计学显著性。
据悉，该试验在高危骨髓增生异常综合症（HR-MDS）、慢性单核细胞白血病（CMML）、低粒细胞急性髓性白血病（LB-AML）患者中开展，评估了pevonedistat联合阿扎胞苷一线治疗与单用阿扎胞苷相比是否能改善EFS。该研究中的事件定义为：HR-MDS或CMML患者死亡或转化为AML，以先发生者为准，以及AML患者的死亡。
目前，除了III期PANTHER研究之外，武田也正在III期PEVOLAM研究中评估pevonedistat联合阿扎胞苷、阿扎胞苷单药疗法治疗不适合标准化疗的AML患者。
此外，该公司也正在多项II期临床研究中，评估pevonedistat的多种联合用药方案，包括：pevonedistat+维奈克拉+阿扎胞苷方案治疗不适合强化化疗的AML成人患者，pevonedistat+地西他滨+西达尿苷方案治疗HR-MDS成人患者，pevonedistat+Keytruda方案治疗dMMR/MSI-H转移性或局部晚期不可切除性实体瘤，pevonedistat+化疗治疗间皮瘤和非小细胞肺癌等。
虽然武田表示这并不是药物的终点，因为其仍在进行pevonedistat的其他临床试验，但这一临床试验的失败降低了pevonedistat的销售潜力与市场预期。
08.赛诺菲：rilzabrutinib
适应症：寻常型天疱疮
去年9月，赛诺菲宣布其BTK抑制剂Rilzabrutinib治疗天疱疮的III期临床试验PEGASUS（NCT62265）未达主要及关键次要试验终点。
PEGASUS是一项随机、平行分组、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，同时也是首个BTK抑制剂治疗天疱疮的安慰剂对照试验。在全球19个国家或地区招募了名新诊断或复发的中重度天疱疮患者。
该III期临床试验主要终点是第29周至第37周期间使用最小剂量(≤每日10毫克）皮质类固醇药物（CS）患者的完全缓解率。完全缓解定义为没有新的和确定的皮肤损伤。关键次要终点包括累积CS剂量（从基线检查到第37周）、累积最小CS使用剂量维持完全缓解的时间，使用最小CS剂量首次达到完全缓解的时间。
Rilzabrutinib是赛诺菲在年8月以36.8亿美元收购PrincipiaBiopharma所得，Rilzabrutinib是Principia两个III期临床阶段产品之一。
除天疱疮适应症外，Rilzabrutinib在开发适应症还包括免疫性血小板减少症（ITP）、IgG4相关性疾病（IgG4-RD）等，并获FDA授予治疗免疫性血小板减少症（ITP）的快速通道资格（FTD）和孤儿药资格（ODD）。
09.罗氏-Ionis：tominersen
适应症：亨廷顿氏病
尽管进行了数十年的研究，但尚无可以改变破坏性神经退行性疾病亨廷顿氏的有效疗法。目前，FDA仅批准了Lundbecks的Xenazine（丁苯那嗪）和Teva的Austedo（deutetrabenazine）两种药物。
去年3月，罗氏宣布从Ionis收购的亨廷顿症反译核酸疗法tominersen（曾用名IONIS-HTTRx、RG）在III期临床GENERATIONHD1试验被叫停。一个非盲数据检查委员会(iDMC)根据风险收益分析认为该试验需要停止继续给患者给药，所以安慰剂和用药组都将停止给药。
今年1月，罗氏公布了这一失败的III期临床研究的详细结果，此前建议停止临床试验的专家表示，tominersen在改善患者大脑和运动功能方面不太可能比安慰剂更好。虽然当时只有顶线结果，但与早期规模小得多的临床试验形成了对比。年公布的1/2期试验表明，tominersen能够降低导致亨廷顿病相关神经退行性变的突变蛋白。
这项规模更大的3期临床研究的失败，让许多人感到惊讶，并引发了关于tominersen项目的几个问题，其中最重要的问题是罗氏和Ionis的这一治疗方法是否是错误的。
tominersen是一种反义药物，这类药物被设计用来阻止细胞用于制造某些蛋白质的指令。近年来，反义药物作为治疗罕见遗传性疾病的手段越来越受到重视，被认为在亨廷顿病治疗方面也很有价值。值得注意的是，Ionis公司已成功将3款反义药物推向市场。
尽管去年的结果是负面的，但罗氏相信tominersen仍可能会有一条前进的道路。今年1月中，罗氏宣布计划开展另一项II期临床试验，专门对较年轻且病情较轻的亨廷顿病患者进行tominersen评估。
10.Biohaven：verdiperstat
适应症：多系统萎缩
去年9月，Biohaven公布了一项Verdiperstat治疗多系统萎缩症（MSA）III期研究的分析结果。无论是预先指定的主要疗效指标，亦或是关键的次要疗效指标上，Verdiperstat均未与安慰剂达到统计学显著差异。安全性数据的初步分析与此前的总体情况一致。
多系统萎缩（MSA）是一种部分大脑（控制肌肉运动和语言）和自主神经系统（控制不自主动作）进行性退化的疾病，通常表现为泌尿和性功能障碍、低血压（直立性低血压）导致的头晕和昏厥，以及运动障碍，如震颤、僵硬、步态不稳以及说话和吞咽困难，最常见的死亡原因是感染和心肺并发症。
目前，MSA没有可用的治疗方法，通常仅接受对症和姑息治疗。由于存在大量未满足的临床需求，Verdiperstat此前已获得FDA和欧洲药品管理局的快速通道和孤儿药认定。
Verdiperstat是一种first-in-class的强效、选择性的脑渗透性和不可逆髓过氧化物酶（MPO）抑制剂，被Biohaven开发用于治疗神经退行性疾病。Verdiperstat可能通过抑制MPO诱导的病理性氧化应激和导致神经退行性疾病细胞损伤的炎症来帮助保护神经元。虽然，verdiperstat的作用机制被证明对MSA无效，
Verdiperstat最早由阿斯利康开发，已经完成了七项临床研究，包括四项针对健康受试者的I期研究、两项针对帕金森病受试者的IIa期研究以及一项针对MSA受试者的IIb期研究。Biohaven在年获得了该药物全球权益，支付了多万美元的现金和股票。
（注：以上排名无先后顺序）
本文参考资料：
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